细胞凋亡系列之内源性凋亡
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上期介绍了外源性凋亡之死亡受体的途径,涉及到的内源性的途径包括线粒体凋亡和抑凋亡,此次就重点跟大家介绍一下吧! 内源性途径是被细胞应激、DNA 损伤、发育信号、存活因子缺失等激活的。这个途径是由 Bcl-2 家族蛋白调控的,Bcl-2 家族蛋白由促凋亡因子(Bax、Bak、Bad、Bid、Puma、Bim 和 Noxa)和抗凋亡因子(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Mel-1)构成。Bcl-2 家族成员定位于线粒体上,其可控制线粒体的通透性,细胞色素 C (cytochrome C) 的释放,“启动型” caspase-9 的激活以及随后的“执行型”caspase-3 的激活。内源性凋亡可通过 PI3K/Akt 和 MAPK 等促存活信号通路加以抑制。
老规矩,上通路图!
![]() (橘黄色的为促凋亡,黄色为抑凋亡)
各位看官请看,这个通路重点介绍的是Bcl-2家族。Bcl-2 家族蛋白通过控制线粒体通透性来调节细胞凋亡。抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Bcl-xL 驻留在线粒体外膜中,抑制 cytochrome C 释放。促凋亡的 Bcl-2 蛋白 Bad、BID、Bax 和 Bim 可驻留在细胞质中,在接受死亡信号后易位到线粒体中,并在线粒体中促进 cytochrome C 释放。Bad 易位到线粒体中,与 Bcl-xL 形成促凋亡复合体。这种易位受到存活信号所抑制,这个信号诱导 Bad 磷酸化、导致其胞质螯合。Caspase-8 接受 Fas 信号后,剪切胞质 BID;它的活性片段 (tBID) 易位到线粒体中。Bax 和 Bim 响应死亡刺激易位到线粒体中,存活因子也会离开。DNA 损伤后,激活的 p53 诱导 Bax、Noxa 和 Puma 转录。从线粒体中释放出来后,cytochrome C 与 APAF-1 结合,与 caspase-9 形成活化复合体。虽然线粒体膜通透性和凋亡过程中 cytochrome C 释放的调节机制尚未完全清楚,但已知 Bcl-xL、Bcl -2 和 Bax 可影响电压依赖性阴离子通道 (VDAC) ,这可能对调节 cytochrome C 释放有一定的作用。HECTH9 是因 DNA 损伤而被激活的针对 p53 的 E3 泛素连接酶,Mcl-1 是 Bcl-2 家族中的抗凋亡成员。
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![]() 细胞存活需要主动的凋亡抑制,这一过程通过抑制促凋亡因子表达,以及促进抗凋亡因子表达来实现。许多存活因子可激活 PI3K 通路,导致 Akt 的激活,而 Akt在细胞存活信号转导中发挥重要作用。PTEN 对 PI3K/Akt 通路有负向调节作用。激活的 Akt 可以磷酸化并抑制促凋亡 Bcl-2 家族成员 Bad、Bax、caspase-9、GSK-3 和 FoxO1。许多生长因子和细胞因子可以诱导抗凋亡 Bcl-2 家族成员。Jaks 和 Src 磷酸化并激活 Stat3,后者反过来诱导 Bcl-xL 和 Bcl-2 的表达。Erk1/2 和 PKC 可激活 p90RSK,后者再激活 CREB 并诱导 Bcl-xL 和 Bcl-2 的表达。这些 Bcl-2 家族成员能保护线粒体的完整性,防止 cytochrome c 释放以及随后的 caspase-9 的激活。TNF-α 可以激活促凋亡通路也可激活抗凋亡通路;TNF-α 通过激活 caspase-8 和 -10诱发凋亡,但也可通过 NF-κB 抑制凋亡,后者诱导抗凋亡基因如 Bcl-2 的表达。cIAP1/2 通过结合 TRAF2 抑制 TNF-α 信号转导。FLIP 可抑制 caspase-8 的激活。
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