TGF-β：乘风破浪的转化生长因子

转化生长因子β（TGF-β）是属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子，它的关键功能是调节炎症过程，尤其是在肠道。TGF-β在干细胞分化以及T细胞调节和分化中也起着至关重要的作用。

由于其在免疫和干细胞调节和分化中的作用，它是在癌症、自身免疫性疾病和传染性疾病领域中高度研究的细胞因子。

TGF-β超家族包括内源性生长抑制的蛋白质；TGF-β表达的增加通常与许多癌症的恶性肿瘤以及对TGF-β的细胞生长抑制反应的缺陷有关。然后其免疫抑制功能占主导地位，促成肿瘤发生。其免疫抑制功能失调也与自身免疫性疾病的发病机制有关，尽管其作用是由其他存在的细胞因子的环境介导的。

一、TGF-β的激活
尽管TGF-β在调节关键的细胞活动中很重要，但目前仅知道少数几种TGF-β激活途径，并且尚未很好地理解建议的激活途径背后的完整机制。蛋白酶，整联蛋白，pH和活性氧只是激活TGF-β的目前已知因素中的少数。众所周知，这些激活因子的干扰会导致TGF-β信号水平失控，从而可能引起多种并发症，包括炎症，自身免疫性疾病，纤维化，癌症和白内障。

1、整联蛋白介导的TGF-β激活

与LAP结合的活性TGF-β与LTBP形成复合物，后者与原纤维蛋白非共价结合。TGF-β的活化是通过TGF-β-LAP与上皮细胞上的整合素αvβ6和/或DC和内皮细胞上的整合素αvβ8结合而发生的。显示了一种可溶性TGF-β激活剂，它可能代表炎症细胞因子，可以上调这两种整合素或整合素介导的TGF-β激活所需的其他辅因子。

2、TGF-β活性异常的常见遗传疾病

①参与细胞外基质（ECM）合成/组装的基因突变，例如Fibrillin-1（FBN1），导致TGF-β和TGF-β潜在复合物的基质螯合受损过度的TGF信号传导，最终导致遗传性疾病，例如马凡综合症（MFS）和僵硬皮肤综合症（SSKS）。

②潜伏期相关肽（LAP）编码区域的突变会增加活性TGF-β的释放，并引起卡莫拉蒂-恩格尔曼病（CED）。

③编码TGF-βI和II型受体（TβRI/ II）的基因突变导致TGF-β配体的代偿性合成，并导致Loeys-Dietz综合征（LDS）。

④SKI抑制子的突变，例如SKI，会过度激活TGF-β信号，并导致Shprintzen Goldberg综合征（SGS）表型。 

二、TGF-β信号通路

1、TGF-β信号通路

TGF-β配体在细胞表面结合I型和II型受体。随后，I型受体（ALK5）被II型受体磷酸化。这导致SMAD2和SMAD3磷酸化，与SMAD4形成复合物。

2、组织纤维化中典型TGF-β/ Smad信号传导的概述

一旦从潜伏期相关肽（LAP）潜在的TGF-β结合蛋白（LTBP）复合物中释放出来，TGFβ1的同型二聚体就会与TGF-β受体2（TGFR2）结合，然后募集并激活TGFR1。然后，活性TGFR1使Smad2和Smad3磷酸化，后者与Smad4形成复合物并易位至细胞核。该复合物的Smad3组分直接与基因启动子结合，以诱导纤维化分子的转录，包括α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），I型胶原和基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP），它们可诱导成肌纤维细胞活化和基质沉积。另外，Smad3可以诱导纤维化微RNA（miRNA）和长非编码RNA（lncRNA）转录，同时间接抑制抗纤维化miRNA的转录。最后，Smad3可以通过影响DNA和组蛋白的表观遗传修饰来增加纤维蛋白原分子的转录。Smad7是Smad2/3的负调节剂，可抑制纤维化。

三、TGF-β与免疫细胞

1、TGF-β影响免疫系统的多个组成部分

TGF-β抑制自然杀伤（NK）和CD8 + CTL（细胞毒性T淋巴细胞）的功能，阻断“细胞毒性程序”关键蛋白，例如穿孔素，颗粒酶和细胞毒素。TGF-β诱导Treg和Th17细胞分化，并抑制B细胞增殖和IgA分泌。此外，TGF-β抑制树突状细胞功能，阻断I型巨噬细胞和中性粒细胞的发育，但促进II型巨噬细胞和中性粒细胞，并介导MISC的免疫抑制功能。

2、TGF-β与T细胞
（1）TGF-β在T细胞分化中的作用

a|在存在转化生长因子-β（TGF-β）的情况下，对幼稚T细胞的次佳刺激（例如，低毒性T细胞-APC相互作用）将完全抑制白介素2的产生以及随后对T细胞增殖和活化的抑制作用。

b |通过最佳的抗原刺激（例如，高水平的CD28共同刺激，或在未受到TGF-β抑制作用的抗原刺激的T细胞产生的IL-2的存在下）激活天然T细胞。将导致T细胞活化和增殖。尽管如此，TGF-β可能会将T细胞分化为TH1或TH2表型，转变为以IL-2产生和缺乏TH1或TH2效应细胞因子为特征的中央记忆T细胞（Tcm）表型。例如，由先前分化的TH1细胞产生的干扰素-γ（IFN-γ）将阻止TGF-β的抑制作用，从而允许TH1细胞的产生，尽管频率较低。在存在IL-2（例如，由Tcm产生）和TGF-β的情况下，先前分化的TH1和TH2细胞的二次激活将导致这些细胞的克隆扩增增强。

（2）TGF-β对多种CD4 + T细胞表型的调节

TGF-β的潜在复合物必须被激活才能发挥功能，最近的数据表明，上皮细胞表达的整联蛋白αvβ6和树突状细胞表达的整联蛋白αvβ8在激活TGF-β中起着关键作用。一旦活化，TGF-β在控制抗炎和促炎性T细胞反应中起着重要的作用，其他细胞因子的存在决定了T细胞中TGF-β信号传导的功能结果。

（3）TGF-β如何抑制自我反应性T细胞活化的模型

A | 抗原呈递细胞（APC）对自身抗原的呈递可以在APC处理凋亡细胞后发生。暴露于凋亡细胞外表面的磷脂酰丝氨酸与APC上的磷脂酰丝氨酸受体（PSR）的相互作用将触发转化生长因子-β（TGF-β）的释放，进而可能抑制自反应性T细胞的活化识别APC表面上的抗原。TGF-β可能通过直接抑制T细胞分化/激活或通过抑制APC的抗原呈递能力来抑制T细胞激活。

B | 通过直接的T细胞-T细胞接触，调节性T细胞表面表达的TGF-β可能会抑制识别同一APC表面自身抗原的自反应性T细胞的活化。激活了TReg单元。在这种情况下，APC通过提供特异于TReg细胞和自反应性T细胞的抗原，将在这些细胞之间形成桥梁。或者，在识别APC表面的抗原后，在TReg表面表达的TGF-β可以抑制APC的激活，并且实际上将其转变为“调节性APC”。一旦“失活”，这种APC可能会抑制识别其表面自身抗原的自反应性T细胞的激活。

3、TGF-β与干细胞
（1）造血层次

造血细胞以分级的方式分化，顶部的HSC产生各种类型的祖细胞，这些祖细胞广泛增殖，最终在层次的底部生成成熟的血细胞。长期HSC（LT-HSC）；短期HSC（ST-HSC）；多能祖细胞（MPP）；普通骨髓祖细胞（CMP）; 普通淋巴祖细胞（CLP）；粒细胞-巨噬细胞-淋巴细胞祖细胞（GMLP）；粒细胞巨噬细胞祖细胞（GMP）；巨核红细胞祖细胞（MEP）; 自然杀手（NK）。红色箭头表示TGF-β刺激增殖，而抑制迹象则表明TGF-β在特定细胞类型或谱系中具有生长抑制作用。

（2）TGF-β的双向作用

低浓度的TGF-β会刺激My-HSC增殖，而Ly-HSC则受到抑制。不论HSC亚型如何，较高剂量的TGF-β均会抑制增殖，并通过p57Kip2的SMAD2 / 3-SMAD4依赖性表达诱导静止。

（3）骨髓中的TGF-β

HSC位于骨髓中，位于支持和调节HSC命运选择的特殊壁中。TGF-β被包裹交感神经的雪旺氏细胞激活。巨核细胞也产生大量的TGF-β。靠近雪旺氏细胞和巨核细胞的HSC暴露于TGF-β，并表现出SMAD2/3的激活。

（4）TGF-β的激活会在骨骼重塑期间募集间充质干细胞（MSC）

TGF-β1从骨基质释放并在破骨细胞介导的骨吸收过程中被激活，从而形成梯度。TGF-β1诱导MSC迁移至骨重塑部位，从而使骨吸收和形成耦合。骨吸收性微环境还提供了指导MSC谱系特异性分化的信号（例如IGF-1）。此外，PTH协调局部因子的信号传导，从而调节细胞活动，包括骨髓中的MSC，T细胞和其他PTH响应细胞的活动，以协调骨骼重塑。

4、TGF-β与神经
转化生长因子-β（TGF-β）家族在神经诱导中的作用

在晚期胃化过程中，在外胚层内指定神经管，但以表皮为代价。中胚层（组织器）分泌骨形态发生蛋白（BMP）和淋巴结拮抗剂，以导致神经分化。

5、TGF-β与上皮
TGF-β在上皮细胞系统中的生长控制

TGF-β在非上皮细胞系统中的生长控制


6、TGF-β与凋亡
图解说明参与TGF-β诱导的细胞凋亡的信号传导中间体和转录靶标的示意图：

所显示的事件已在不同的细胞类型中进行了描述。虚线表示潜在的间接关系。

7、TGF-β与组织稳态
TGF-β靶标及其在成熟组织中的作用：

转化生长因子-β可通过控制各种细胞类型（包括上皮细胞，内皮细胞，基质成纤维细胞和免疫细胞）的增殖以及通过影响这些细胞与组织微环境的相互作用来帮助维持组织稳态。

四、TGF-β临床意义


五、TGF-β的多效性作用

这种细胞因子（主要是TGF-β1亚型）对炎症，血管生成，纤维化和肿瘤进展具有多种作用。它刺激VEGF和CTGF的产生，分别促进血管生成和纤维化。AngII刺激TGF-β和CTGF的产生，并且还促进纤维化。它还直接激活Smad信号通路。在组织损伤的早期，TGF-β对白细胞具有很强的趋化作用，但后来它对免疫系统的所有分支（Th细胞，CTL，NK细胞，Mac和DC）起主要免疫抑制作用。除IgA外，TGF-β对B细胞的增殖，分化和抗体产生具有一般的抑制作用。在最佳刺激条件下（TGF-β的抑制作用弱或不存在），它可促进IgA类转换和IgA产生，并有助于粘膜免疫。在T细胞活化的情况下，它促进Foxp3表达和调节性T细胞分化（这由IL-2增强）。但是，如果环境中富含IL-6，则会发生向炎症性Th17表型的分化。它也可以以上下文相关的方式促进或抑制细胞凋亡。TGF-β在瘤形成的早期抑制肿瘤的生长，但在晚期则促进肿瘤的进展（特别是转移）。

1、TGF-β与肿瘤微环境
（1）TGF-β是免疫抑制性肿瘤微环境的主要调节剂

TGF-β通过同时作用于肿瘤微环境中的肿瘤细胞和免疫细胞而促进肿瘤细胞的侵袭和转移。肿瘤细胞响应TGF-β接受EMT。巨噬细胞被暗示从M1-M2表型转变，嗜中性粒细胞响应于TGF-β从N1-N2表型转变。与具有抗肿瘤作用的M1巨噬细胞和N1中性粒细胞相比，M2巨噬细胞和N2中性粒细胞表达和分泌细胞因子和蛋白酶，它们促进基质重构，血管生成，淋巴管生成和EMT。TGF-β还作用于来自Th1-Th2表型的CD4 + T细胞，并促进调节性T细胞（Treg）的分化。

（2）转化生长因子-β在肿瘤微环境中的作用

a|正常上皮细胞对转化生长因子-β（TGF-β）介导的生长抑制敏感，并保持在稳态。然而，肿瘤微环境中TGF-β的致癌起始和随后丧失的TGF-β生长控制。

b|以及TGF-β表达的增加产生了其中TGF-β可以是促肿瘤的疾病。

c| TGF-β的促肿瘤作用包括上调血管内皮生长因子（VEGF），导致血管生成，通过对T细胞和自然杀伤（NK）细胞活性的影响进行免疫抑制，刺激血小板衍生生长因子（PDGF） 和基质中结缔组织生长因子（CTGF）的产生以及金属蛋白酶（MMP）的产生，这有助于细胞外基质降解和肿瘤细胞侵袭。

d| TGF-β有助于肿瘤细胞上皮-间充质转化（EMT），允许迁移，外渗和转移扩散。TGF-β信号传导疗法被设计为在肿瘤微环境和肿瘤细胞中调节TGF-β的这些促肿瘤作用。

（3）TGF-β调节肿瘤的微环境

（a）肿瘤微环境中的细胞参与者。

（b）显示了TGF-β信号转导从肿瘤抑制物转变为肿瘤启动子的机制。TGF-β信号通过II型受体介导癌细胞的生长抑制。当TbRII缺失或下调时，结果是趋化因子/趋化因子受体信号传导增加，例如CXCL1-CXCL5/CXCR2和SDF-1-CXCR4。通过这些趋化因子机制，宿主来源的MISC被募集到肿瘤微环境中。这些MISC表达高水平的MMP和TGF-β1，从而促进肿瘤侵袭和免疫抑制。MISC对肿瘤微环境和宿主免疫监视的影响构成了TGF-β信号传导的肿瘤促进机制。

2、TGF-β与肿瘤
（1）癌症进展过程中TGF-β的作用点

A |转化生长因子-β（TGF-β）限制了正常上皮和早期肿瘤的生长。

B |由于TGF-β受体或SMAD蛋白的丧失或细胞抑制基因应答的特异性丧失，导致生长抑制反应性的丧失选择了更具侵略性的肿瘤，从而促进了其他致癌突变的获得。

C |具有失去的细胞抑制反应但保留了TGF-β信号传导成分的肿瘤细胞可以响应TGF-β经历上皮间质转分化，变得更具侵入性。

D |肿瘤来源的TGF-β通过抑制T细胞功能来创建免疫抑制环境，使肿瘤细胞逃脱细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的清除。

E | TGF-β可诱导血管生成反应，从而促进维持肿瘤生长和全身扩散的新血管的募集。

F | TGF-β信号传导可增强肿瘤细胞对内皮的粘附和/或肿瘤细胞在转移部位如肺的外渗。

G | TGF-β刺激破骨细胞分化因子白介素11和血管生成因子结缔组织生长因子（CTGF）等基因的表达，这些基因可促进乳腺癌细胞的溶骨性骨转移。

（2）TGF-β信号传导的肿瘤抑制和肿瘤促进功能

（左）在体内平衡中，TGF-β信号调节多种组织的关键过程，包括生长，再生和特性。在免疫系统中，TGF-β可以耐受并抑制炎症。该功能在胃肠道中特别重要。（中心）遗传改变可以改变肿瘤起始细胞中TGF-β信号的输出。在致癌作用的初始阶段，TGF-β通过触发癌细胞的细胞停滞和凋亡程序而起着关键的抑癌作用。促炎性环境会促进癌症的发作。

在这种情况下，微环境中TGF-β信号的丢失会加剧炎症。基质细胞和免疫细胞分泌促存活因子和细胞因子会在严酷的炎症环境中推动持续再生，最终导致癌症发作。

（右）在肿瘤进展过程中，选择性压力会促进癌细胞中TGF-β的肿瘤抑制功能丧失。通常，此过程通过两种不同的机制发生。TGF-β途径成分中功能丧失突变的获得使肿瘤细胞具有对TGF-β的抗性，从而能够在许多晚期癌症中存在的富含TGF-β的环境中生长。或者，TGF-β信号以某种方式与癌细胞中的凋亡分离，而指示肿瘤促进功能，例如迁移和定居远处器官的能力。在几种常见肿瘤类型的TME中，TGF-β充当免疫逃避的中心机制。

（3）TGF-β从肿瘤发生前的肿瘤抑制因子转变为疾病晚期的肿瘤促进因子，从而导致转移。

转移性疾病的进展通常伴随着TGF-β反应性降低或改变以及TGF-β配体的表达或激活增加。当与肿瘤细胞中的遗传或表观遗传扰动结合在一起时，随着肿瘤微环境的改变，对TGF-β的生物学反应谱也会发生改变。

（4）TGF-β是抑制肿瘤适应性免疫的关键角色 

几种常见的癌症类型均表现出富含TGF-β的TME。TGF-β由癌细胞和TME中存在的其他几种细胞类型（包括Treg）产生。成纤维细胞，巨噬细胞和血小板也是肿瘤中重要的TGF-β生产者。TGF-β水平升高会阻止幼稚T细胞向Th1效应子表型分化，促进其向Treg亚型的转化，并抑制树突状细胞的抗原呈递功能。

（5）TGF-β信号介导的晚期癌症的免疫逃逸

中心圆圈描绘了在文本中描述的TME中存在的不同免疫细胞类型中TGF-β指示的表型转变。外部总结了免疫细胞中TGF-β信号调节的关键过程。我们描述了SMADs驱动的直接转录反应，在某些情况下与细胞特异性转录因子协同作用。

六、TGF-β与疾病
1、TGF-β在健康和疾病中

与TGF-β相关的关键功能和病理的示意图。TGF-β家族负责通过启动介导各种细胞过程（包括细胞增殖，分化，伤口愈合和免疫抑制）的细胞内信号通路来维持体内平衡。因此，TGF-β活性失调导致器官和组织功能障碍。

2、TGF-β与肠病
1、TGF-β在健康和疾病中

与TGF-β相关的关键功能和病理的示意图。TGF-β家族负责通过启动介导各种细胞过程（包括细胞增殖，分化，伤口愈合和免疫抑制）的细胞内信号通路来维持体内平衡。因此，TGF-β活性失调导致器官和组织功能障碍。

2、TGF-β与肠病
1）正常结肠黏膜中TGF-β家族成员的上皮间质信号

在分化正常的肠道细胞中，各种梯度的TGF-β家族成员维持体内平衡。重要的是，虽然BMP似乎主要由上皮细胞分泌，但成纤维细胞是TGF-β分泌的重要来源。

（2）IBD中的TGF-β来源和TGF-β靶标

A.肠中的TGF-β来源。TGF-β是由免疫细胞（DC和Treg）和非造血细胞（上皮细胞和成纤维细胞）以潜伏形式或细胞外囊泡（EV）产生的。腔内细菌，细胞因子和其他刺激促进TGF-β的产生。潜在的TGF-β被诸如avb3，avb6和avb8的整合素激活。

B.肠中的TGF-β靶标。TGF-β与免疫细胞（T细胞，B细胞，DC和巨噬细胞）和上皮细胞上的TGF-β受体结合，从而激活细胞内转导途径并促进肠道稳态。肠道TGF-β调节多种反应，例如Treg和Th17诱导，IEL发育，IgA产生，调节粘附分子表达，预防杯状细胞耗竭和营养不良，抑制IL-10和IL-33产生以及增强上皮紧密连接表达。

（3）大肠癌（CRC）中TGF-β家族成员的上皮-基质信号传导

在CRC中，基质细胞和上皮细胞都增强了TGF-β家族配体的分泌，导致自分泌增强了分泌，免疫调节，EMT以及成纤维细胞增殖和肿瘤细胞生长受到抑制。

3、TGF-β与肺病
TGF-β在慢性肺部疾病病理中的多功能作用

TGF-β主要由上皮细胞，嗜酸性粒细胞，巨噬细胞和成纤维细胞产生，发挥多效性作用，影响免疫抑制/炎症和结构重塑。 

4、TGF-β与肝病
（1）TGF-β信号在肝癌进展和抑制中的作用

（2）TGF-β信号转导缺失在肝细胞癌发展中的作用

通过TGF-β的丧失诱导细胞变化，例如SMAD接头磷酸化以及β-II血影蛋白和SMAD蛋白的丧失，可导致肝细胞癌的发展。

5、TGF-β与肾病
（1）肾脏中生长因子表达的定位

在肾小球中，内皮细胞主要分泌FGF-2，HGF和VEGF，肾小球系膜细胞分泌HGF，IGF-1和PDGF-B，足细胞是BMP-7的主要来源。在肾小管中，生长因子主要在成纤维细胞和上皮细胞中表达。成纤维细胞表达和分泌EGF和PDGF-B，上皮细胞分泌TGF-β，VEGF，PDGF-B，HGF和FGF-2。具体而言，仅在上升肢体和收集导管上皮细胞中检测到BMP-7。EGF在近端小管中表达，而IGF在分泌管中分泌。浸润的炎性细胞，例如巨噬细胞，是HGF，TGF-β和PDGF-B的主要来源。

（2）生长因子对急性肾损伤（AKI）和AKI-CKD进展的影响

在急性损伤阶段，内皮细胞或上皮细胞的程序性细胞死亡涉及许多生长因子，例如BMP-7，EGF，FGF-2，HGF，IGF-1，VEGF和TGF-β1。BMP-7，FGF-2，HGF，TGF-β1和IGF-1参与了炎症微环境的调节，而炎症微环境负责细胞因子的产生和免疫细胞的募集。TGF-β1是双刃生长因子。另外，TGF-β1发挥抗炎作用，而TGF-β1的过度生产会导致急性肾小管损伤。受损的上皮细胞无法通过分化再生后，就将纤维化作为一种自限性修复过程进行诱导，以限制生长因子（例如TGF-β1，PDGF）的过度生产，而FGF诱导成纤维细胞/周细胞增殖，肾小管上皮细胞，内皮细胞的转分化同时，PDGF-B，VEGF，EGF和TGF-β1的异常合成对内皮完整性有负面影响，并引起毛细血管稀疏，从而加速了肾纤维化。

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