顶刊解读|BD Rhapsody单细胞+MSD多因子助力类风湿关节炎自缓解机制研究

类风湿关节炎（RA）的特点是破坏对修饰自身蛋白的耐受和慢性滑膜炎。
目前的治疗方法仅对50%的患者有效，一半患者在治疗结束后复发。在长期无药物治疗的情况下，RA患者病情也可以缓解，但缓解的机制尚不明确，了解RA的缓解机制能够帮助RA以及其他免疫介导疾病的治疗策略。

类风湿关节炎(RA)无药物治疗但也可以缓解的免疫调节机制尚不清楚。作者假设滑膜组织巨噬细胞(STM)有助于关节稳态的调节。通过对早期/活跃RA患者、治疗难治性 /活跃RA患者、持续缓解期的RA患者、健康组四组进行单细胞转录组学分析，获得9个不同表型的STMs，进一步归结为4种亚群。

其中两个STM亚群(MerTKposTREM2high和MerTKposLYVE1pos)具有独特的缓解转录组特征，并且富含炎症负调控因子。缓解期MerTKpos STMs的表达低则停止治疗后疾病复发的风险增加。因此，对MerTKpos STM亚群的治疗调控可能是RA的一种潜在治疗策略。

研究结果
（1）MerTKposCD206pos STMs与RA缓解维持相关

对未经治疗活跃RA患者、治疗难治性 /活跃RA患者、持续缓解期的RA患者、健康组四组检测CD163、MerTK与CD206表达。健康组大多为MerTKposCD206pos STMs，处于缓解期患者的MerTKposCD206pos STMs与活跃期RA患者的MerTKposCD206pos STMs相比显著增加。与其他组相比，处于缓解期的患者MerTKposCD206pos STMs的CD163POS亚群增加。研究人员又监测了在停止治疗后RA患者疾病的复发情况，发现停止用药后仍处于疾病缓解期的患者MerTKposCD206pos STMs相对占比更高。
接下来使用IHC/IF对MerTKposSTMs在滑膜组织中进行定位，表明缓解期患者STMs（CD68POS）大多数为MerTKpos，且主要存在于滑膜内层，活跃期RA患者MerTKposSTMs很少，主要存在于化滑膜下层。

（2）MerTKposCD206pos和MerTKnegCD206neg STM群体的异质性
为了更好的了解MerTKposCD206pos和MerTKnegCD206neg在疾病发展与缓解过程中的转变模式，对不同组使用BD Rhapsody单细胞分析系统进行了scRNA-seq分析，发现了9组不同的STMs集群，通过进一步分析分为个亚群：TREM2POS,FOLR2HIGH,HLAPOS,
CD48POS。最终确定了两个主要的STM亚群：MerTKneg和MerTKpos。

（3）MerTKposCD206pos STMs和MerTKnegCD206neg STMs的功能
使用脂多糖LPS分别刺激两种细胞，
并用Meso Scale Discovery飞克级超高灵敏度试剂盒检测细胞因子，发现活跃期RA患者和缓解期RA患者的MerTKnegSTMs比MerTKposSTMs产生更多的促炎细胞因子。通过进一步体外实验表明MerTKposCD206pos STMs和MerTKnegCD206neg STMs分别具有促炎与缓解疾病的特征，并且疾病缓解期患者体内MerTKposSTM集群具有独特的调节特性。在原代成纤维样滑膜细胞（FLS）中，MerTKposCD206pos STMs和MerTKnegCD206neg STMs分别诱导修复与炎症。

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