离子通路研究之——疼痛感知与TRP通路

瞬时受体电位TRP(transient receptor potential)离子通道是一类在外周和中枢神经系统分布很广泛的通道蛋白，并做为痛疼的重要靶点。临床研究中，慢性疼痛的医疗控制常常不能令人满意，目前的疼痛治疗市场仍然由已经存在了几十年的药物主导。麻醉品(opioids)是有效的止痛药，但它们在大脑中起作用，也会使人上瘾。

瞄准疼痛通路的起点——产生疼痛的痛觉感受器，是避免opioids类药物副作用的一个合理策略，因此许多制药公司对对TRP通道的研究都产生了极大的兴趣，这些通道可以检测到周围的有害刺激。如图1所示，TRP离子通道如TRPV1,TRPA1在感知神经元、皮肤及大脑中均有广泛的表达。

 

图1. 疼痛通路:TRP离子通道在感觉神经元、皮肤和大脑中广泛表达。

TRPV1——辣椒素受体
辣椒素脱敏法是缓解疼痛的一个显著疗法，如图2所示，展示了TRPV1离子通道在疼痛通路中，激动剂脱敏与拮抗剂阻断的相同及不同之处。临床研究中，高剂量辣椒素贴剂和部位特异性注射已被证明能有效缓解骨关节炎、疱疹后神经痛和糖尿病多发性神经病患者的疼痛。

 

图1. 疼痛通路中的TRPV1离子通道:激动剂脱敏与拮抗剂阻断的异同

化学伤害感知器——TRPA1.
TRPA1基因变异与反常热(冷痛)感觉、镰状细胞疼痛危机、卡马西平反应性痉挛-肌束综合征和家族性发作性疼痛综合征(FEPS)有关。

TRPA1表达于毛细胞和背根神经节(DRG)。它最初被提出用于感知痛苦的低温，但更保守的评估是，它对低温、植物化合物(如芥子油，或许还有拉伸)对细胞膜/细胞骨架的扰动很敏感。有研究描述了神经纤维、尿路上皮和间质细胞上的TRPA1受体。使用Anti-TRPA1(细胞外)抗体(#ACC-037)与TRPV1和CGRP-positive的尿路上皮神经纤维共同定位TRPA1。功能性研究表明，TRPA1在人类尿道流出区传入信号中发挥作用，并参与人类尿道的传出功能

寒冷与薄荷素接收器——TRPM8
TRPM8是冷和薄荷醇受体。TRPM8在背根神经节(DRGs)表达，约5%-10%的小直径DRG神经元表达该通道。在DRGs中，表达TRPM8的神经元不表达TRPV1通道。

根据一种新的感觉编码模型，有两个不同的神经元群体参与温暖的感知:一个群体因温暖而兴奋，而另一个群体则因温暖而受阻。后一个种群表达TRPM8，并表现出持续的冷驱动放电。因此，Trpm8 - / -小鼠不能区分冷热，并表现出明显减弱的冷性异常疼痛。此外，在人类中，TRPM8基因表达降低与患偏头痛的风险降低以及对寒冷和冷痛的敏感度降低有关。 这些观察结果提示小分子TRPM8拮抗剂在治疗感冒引起的疼痛和偏头痛方面具有治疗潜力。

逐渐消退和新出现的TRP缓解疼痛的靶点
TRPV1、TRPA1和TRPM8做为经典的痛觉靶点均在痛觉感受器中表达。新的TRP型缓解疼痛靶点的表达模式则更加多样，从感觉神经元(TRPM3)到参与疼痛处理的脑核(TRPC4和TRPC5)，再到上皮细胞(TRPV3和TRPV4)和免疫细胞(TRPM2)均与之相关。

部分相关产品：

货号	产品名	说明
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ACC-37-F	Anti-TRPA1 (extracellular)-FITC Antibody	适用于流式细胞术
ESB-302	TRPA1 Channel Basic Research Pack	TRPA1通道研究试剂组合包（抗体、激动剂、抑制剂、封闭多肽）
ACC-049	Anti-TRPM8 (extracellular) Antibody	适用于免疫荧光，免疫组化，免疫细胞，免疫沉淀，活细胞呈象，WB等
ESB-301	TRPM8 Channel Basic Research Pack	TRPM8通道研究试剂组合包（抗体、激动剂、抑制剂、封闭多肽）
AK-210	TRPM Channel Antibody Explorer Kit	TRPM通道抗体组合包
AK-370	TRP Channel Antibodies for Pain Research Explorer Kit	TRP通道疼痛研究抗体组合包
AK-305	Mechanosensitive TRP Channel Antibody Explorer Kit	TRP通道抗体组合包
RIC-001-F	Rabbit IgG Isotype Control-FITC	流式同型对照抗体
BLP-CC037	TRPA1 (extracellular) Blocking Peptide	阴性对照
BLP-CC049	TRPM8 (extracellular) Blocking Peptide	阴性对照

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参考文献：
Koivisto AP, Belvisi MG, Gaudet R, Szallasi A. Advances in TRP channel drug discovery: from target validation to clinical studies. Nat Rev Drug Discov. 2022 Jan;21(1):41-59. doi: 10.1038/s41573-021-00268-4. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34526696; PMCID: PMC8442523.