通过自噬能够调节细胞大小

人是由 10¹³-10¹⁴ 个细胞组成的，这些细胞分为 200 种不同类型，能够发挥各种不同的功能。细胞的形状和大小各不相同，红细胞直径为 7-8 µm，巨核细胞直径为 40 µm，女性卵细胞直径约为 120 µm。不死癌细胞的体积从 500 µm³ 到 4000 µm³ 不等，最多可相差八倍，大多数在 2000 µm3 左右。例如，在 HeLa 细胞系中，细胞可在低汇合度环境中稀疏扩散，直径约为 40 µm。然而，当细胞生长到充盈期时，直径会减小到 20 µm。哈佛医学院的 Tzur 博士及其同事利用小鼠淋巴母细胞系证明，细胞大小分布的中心约为 1000 µm³，方差约为 300 µm³。他们利用一个新颖的数学模型确定，在整个细胞周期中，生长速度与大小有关。他们还得出结论，虽然大小依赖性生长可能会产生不利的影响，但在发育或生理限制的影响下，内在机制可能会调节设定大小和限制大小的变化。

营养供应、生长因子信号、大分子和细胞器的更替都会影响细胞的生长速度和增殖，生理水平的自噬可减缓衰老并促进细胞生长。相反，异常水平的自噬则会抑制细胞生长，加剧细胞凋亡或坏死。由于自噬具有维持平衡和回收物质的功能，因此对细胞的存活至关重要。Hosokawa 等人在2006 年的研究结果表明，自噬缺陷的小鼠成纤维细胞在饥饿状态下无法缩小体积。由此，作者推测，自噬与细胞的大小密切相关。此后，又有多项开创性研究证明了两者之间的联系。然而，人们对与细胞大小变化相关的实际细胞组成以及如何调节细胞大小平衡仍知之甚少。

邓迪大学的 Miettinen 博士和 Björklund 博士致力于研究控制细胞大小的相关机制，他们利用Enzo的 SCREEN-WELL^® FDA-approved drug library（BML-2843-0100），研究了 786 种 FDA 批准化合物对 Jurkat T 细胞大小和增殖的影响。最终，在排名前 25 位的药物中，他们发现了两种属于他汀类药物的甲羟戊酸通路抑制剂。作者发现，除了亲水性最强、渗透性最弱的他汀类药物外，所有他汀类药物都能增大细胞体积和减缓细胞增殖。同时，他们在多种细胞系中也发现了类似的现象，包括人类 U2OS 骨肉瘤细胞、胚胎果蝇 Kc167、永生化小鼠胚胎成纤维细胞和人类脐静脉内皮细胞。在从胆固醇合成到生长控制的多个细胞过程中，甲羟戊酸途径发挥着关键作用。通过系统地抑制甲羟戊酸通路和挽救抑制事件，他们证明了通过 RAB11 及其结合的植物生长素酰化蛋白直接参与了细胞大小平衡，并认为这是甲羟戊酸通路与细胞大小之间的关键联系。

研究人员注意到，他汀类药物处理过的细胞中蛋白质密度明显增加，这与之前他汀类药物抑制蛋白质生成的研究结果截然不同。利用Enzo的 CYTO-ID^® Autophagy detection kit （ENZ-51031-0050）和 PROTEOSTAT^® Aggresome detection kit（ENZ-51035-0025），他们确定生理水平的自噬依赖于RAB11对蛋白质的香叶基香叶基化（geranylgeranylation），而使用他汀类药物处理细胞会抑制自噬，导致蛋白质密度激增和蛋白质聚集体积累。因此，甲羟戊酸途径不仅在细胞大小平衡中起着关键作用，而且还通过自噬过程在蛋白质稳态中起着关键作用。综上所述，这些结果凸显了蛋白质合成和蛋白质降解动力学在细胞大小变化中的重要性。

参考文献：

1.Tzur, et al. Cell growth and size homeostasis in proliferating animal cells. Science. (2009) 325: 167.

2.N. Hosokawa, et al.. Generation of cell lines with tetracycline-regulated autophagy and a role for autophagy in controlling cell size. FEBS Lett. (2006) 581: 2623.

3.T.P. Miettinen and M. Björklund (2015) Mevalonate pathway regulates cell size homeostasis and proteostasis through autophagy. Cell Rep. (2015) 13: 2610.

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