阿尔茨海默病治疗的分子靶点

神经退行性疾病是一组异质性慢性疾病的总称，其特征是大脑或外周神经系统中的神经细胞进行性和不可逆的退化和死亡，逐渐损害思维功能（痴呆）、行动能力（共济失调）、语言能力（失语）甚至呼吸。虽然各种神经退行性疾病的确切病因尚未完全明了，但个人的年龄无疑是重要的风险因素之一。如果说过去几十年人们预期寿命延长本身是一个好消息，那么这也意味着越来越多的人可能会受到这些与年龄有关的病症的影响。根据 2019 年世界卫生组织指南^（1），全球有 5000 万人患有痴呆症，每年新增病例近 1000 万。按照目前的发展速度，到 2050 年，患病总人数将增加两倍。

神经退行性疾病对患者、照护者和整个家庭都造成了毁灭性的影响，同时也给各国带来了沉重的经济负担，因此，神经退行性疾病日益成为公共卫生领域的关注焦点。遗憾的是，迄今为止还未出现有效的治疗方法，在大多数情况下，只能采取对症治疗。事实上，尽管基础研究和临床前研究取得了进展，但我们仍然缺乏这些病症相关的生物学信息，也并不了解可以作为有效药物靶点的关键分子缺陷，科学研究仍任重而道远。

阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD）是最常见的神经退行性疾病，占全球痴呆症病例的 60%以上。阿尔茨海默病患者会丧失认知功能，包括进行性失忆、情绪和行为改变、定向障碍和失语，身体机能会逐渐衰退最终导致完全丧失自主能力（如无法交流、行走和吞咽）。阿尔茨海默病本身并不致命，死亡通常是由外部因素造成的，如感染（肺炎）等。

从病理生理学的角度来看，阿尔茨海默病的特征是患者大脑中存在特定的蛋白质聚集体，即淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。淀粉样蛋白斑块由β淀粉样蛋白（amyloid-β ，Aβ）聚集而成，在脑细胞外空间形成不溶解的β片状纤维。β-淀粉样蛋白是由跨膜糖蛋白-淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein ，APP）分解产生的。两种蛋白酶将 APP 分解为两种可溶性片段（sAPPα 和 sAPPβ）和一种细胞膜结合片段（C99）。后者被一种酶复合物（γ-分泌酶）裂解，释放出 Aβ 肽和一种细胞内肽。Aβ 肽可由 40 个（Aβ1-40）或 42 个（Aβ1-42）氨基酸组成。Aβ1-42 的含量较少。由于其组成成分，它具有聚集倾向，可形成低聚物、原纤维、纤维，最终形成淀粉样蛋白斑块，这正是 AD 的特征（2）。与淀粉样蛋白斑块相反，神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）会在神经元细胞内聚集。它们由高度磷酸化的微管相关蛋白 tau（microtubule-associated protein tau）组成，导致细胞骨架发生变化，从而破坏轴突运输^（2）。

寻找阿尔茨海默病的治疗方法：靶向β-淀粉样蛋白聚集体。

虽然还不完全清楚β-淀粉样蛋白聚集体是如何造成毒性损伤的，但它们无疑是阿尔茨海默病病理学的标志之一。因此，根据"'淀粉样蛋白级联假说'"，它们被认为是阿尔茨海默病病理学的中心事件。旨在清除 Aβ 聚集物的疗法一直在研究之中。这些疗法主要基于三种机制：1）增加 Aβ 的清除；2）抑制 Aβ 的积累；3）调节 Aβ 的产生⁽³⁾。

近期的综述文章^（2-4）对迄今为止所采取的策略进行了很好的概述。依靠疫苗引起针对 Aβ 的免疫反应，其结果好坏参半。最有希望的候选疫苗项目之一 ——CAD106（将多个 Aβ1-6 多肽拷贝与病毒样颗粒相结合）最近已被终止^（5），目前还没有疫苗通过临床试验阶段。

依靠人源化抗 Aβ 抗体的被动免疫疗法一直是最受关注的途径之一。美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了治疗阿尔茨海默病新药阿杜卡单抗 Aducanumab（商品为 Aduhelm；Biogen 公司）。Aducanumab 是一种重组人 IgG1 单抗，能与可溶性 Aβ 聚集体和不溶性纤维特异性结合，选择性大于单体的 10,000 倍^（6）。遗憾的是，它的使用仍存在相当大的争议。2019 年，在其临床试验的后期阶段，因未发现其对改善记忆丧失和认知障碍有益而停止。然而，同年晚些时候，另一项试验的结果让Biogen公司得出结论，如果加大用药剂量，该药物可能会发挥作用。虽然咨询委员会对新数据投了反对票，但 FDA 还是决定根据 Aducanumab 降低大脑中淀粉样斑块水平的能力，通过 "加速审批 "途径批准该药。FDA 认为该疗法 "有可能 "帮助患者，但并不确定^（7）。最终批准的条件是该疗法能带来实际的临床疗效。

第三种方法是尝试减少 Aβ 积累，调节其生成。BACE1是一个相关的靶点，因为它是参与 APP 分解的酶之一。一些 BACE1 抑制剂已进入临床试验阶段，但尚未获得审批。

目前检测神经退行性疾病的方法和挑战是什么？

目前诊断这些疾病的方法往往在早期不够敏感，因此在诊断时，重大神经退行性病变已经发生了几十年。除了基因检测（例如 APOE 基因的常染色体显性突变）外，临床医生不得不依靠病人认知能力下降的报告（该方法不可靠和且不一致），以及有侵入性和昂贵的检测方法来进行诊断。例如，通过正电子发射计算机断层扫描（PET）对 Aβ 进行成像，将放射性示踪剂（如氟贝他匹（18F））注射到患者体内，与患者大脑中的 Aβ 结合，在成像中显示出来。然而，这些 PET 扫描并不总是确定的，因为神经退行性疾病通过 PET 扫描看起来可能很相似，因此，根据患者的具体疾病进行有针对性的治疗并不容易。对患者脑脊液（CSF）进行 Tau 或淀粉样蛋白检测也是一种诊断方法。然而，为了安全提取脑脊液，会对患者产生相当大的创伤。此外，这些生物标志物仍然存在于多种神经退行性疾病中，导致诊断结果不确定。综上所述，确定神经退行性疾病的发病情况并区分不同的病理状态需要发现新的生物标志物，这是科学和医疗保健领域下一步发展的根本。

寻找阿尔茨海默病的治疗方法：新策略

在过去的几十年里，除了备受争议的阿杜卡单抗（Aducanumab）之外，所有针对 Aβ 积累的治疗方法，即使是减少了淀粉样肽的沉积，都未能证明能为阿尔茨海默病患者带来任何益处。造成失败的原因之一是，Aβ的沉积与阿尔茨海默病神经变性之间的联系可能不如最初设想的那么紧密。例如，Aβ斑块与临床症状严重程度之间的相关性很微弱；有些患者的神经变性标志物呈阳性，但却没有 Aβ 沉积。在一些尸检研究中，在出现明显的 Aβ 沉积之前就已观察到 tau 病变，而这与之前的认知相悖^（2）。

因此，开发治疗阿尔茨海默病的新策略变得备受关注。由于 tau 蛋白的病理进程与认知障碍强相关，针对 tau 蛋白的免疫疗法已进入临床试验阶段。世界卫生组织则建议关口前移，提前对可改变的发病风险因素进行干预。2 型糖尿病是第一个目标。胰岛素对大脑具有基本的神经营养作用，而胰岛素抵抗似乎会使神经元更容易受到压力和损伤。因此，治疗糖尿病可能是治疗阿尔茨海默病的一种新方法。初步结果给出了一点希望^（7）：在一项初步临床试验中，为期四个月的鼻内注射胰岛素被证明可以改善阿尔茨海默病患者的记忆力。

众所周知，神经炎症与神经退行性疾病有关。研究发现，小胶质细胞与阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白斑块共定位，表明这些细胞与阿尔茨海默病的基本病理特征之一可能存在相互作用^（8）。因此，深入了解先天性免疫反应细胞的生物学特性可能会为开发新药提供关键的指示。

综上所述，神经退行性疾病的病因、发病和演变的分子机制需要进一步研究，以便开发出新的、更有效的治疗策略。Enzo life提供丰富的产品组合（图1），从相关的生物标记物到用于研究细胞改变过程的工具，为您的神经退行性疾病研究提供支持。

图1：Enzo life可提供的相关产品全景图

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关于Enzo Life

Enzo Life做为分子诊断领域的先驱者，可提供包括基因、蛋白、细胞、组织全层面的标记和检测试剂，如原位杂交探针、活细胞荧光探针、组化试剂盒、小分子化学文库等。除了科研领域外，Enzo Life还给提供多样的生物工艺质量检测试剂盒（如Protein A残留检测盒，HCP残留检测等）

References:

1.World Health Organization. Risk reduction of cognitive decline and dementia: WHO guidelines. 2019. Link.

2.A critical appraisal of amyloid β-targeting therapies for Alzheimer disease. Panza F. et al., Nat Rev Neurol (2019). PMID: 30610216.

3.Pathogenesis of Alzheimer's disease and its treatments: A systematic review. Link.

4.Clinical trials of new drugs for Alzheimer disease. Huang L.., et al. J Biomed Sci (2020). PMID: 31906949.

5.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT02565511.

6.Structural and kinetic basis for the selectivity of aducanumab for aggregated forms of amyloid-β. Arndt J. W. et al., Sci Rep (2018). PMID: 29686315.

7.Effects of regular and long-acting insulin on cognition and Alzheimer's disease biomarkers: a pilot clinical trial. Craft S et al., J Alzheimers Dis (2017). PMID: 28372335.

8.Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here? Leng F. & Edison P. Nat Rev Neurol (2021). PMID: 33318676.

9.Bassoon proteinopathy drives neurodegeneration in multiple sclerosis. SchattlingB. et al., Nat Neurosci (2019). PMID: 31011226.

10.Exercise Prevents Memory Consolidation Defects Via Enhancing Prolactin Responsiveness of CA1 Neurons in Mice Under Chronic Stress. Leem Y. et al. Mol Neurobiol (2019).