IL-2: Cytokine界的金刚小王子

白细胞介素2 (英语：Interleukin 2，IL-2)是细胞因子中白细胞介素的一种，在免疫系统中起重要作用。它是一种蛋白质，负责调节白细胞（白细胞，通常是淋巴细胞）的免疫活性。IL-2的生成是机体受微生物感染时免疫应答的一部分，以区别“自己”与“非己”。IL-2通过与淋巴细胞表面的IL-2 受体结合来发挥作用。
 
作为免疫系统的一种水溶性分子，白细胞介素2是第一种被发现并被克隆的白细胞介素，其对应受体也是第一个被克隆并被解析结构的I型细胞因子受体。

在1960年代中期，有研究报道了白细胞条件培养基中有促进淋巴细胞增殖的“活性因子”。在1970年代中期，又发现了正常的人骨髓细胞可在某种条件性培养基中选择性的使T细胞扩增，此条件性培养基用由植物血凝素刺激人正常淋巴细胞而来。这其中的关键因子被称为白细胞介素2，源自鼠细胞的白细胞介素2于1979年分离纯化，人细胞源的分离纯化于1980年。人IL-2基因最终在1982年被克隆。

IL-2的促免疫活性使得其在20世纪八九十年代成为一种有希望进入医药市场的免疫增强药物。

一、IL-2的主要生物学活性


二、IL-2信号传导

IL-2与功能性受体的结合诱导JAK3和JAK1的反磷酸化以及JAK-STAT信号以及PI 3-激酶和MAPK信号通路的激活.STAT5的磷酸化导致STAT5二聚化，随后易位至细胞核， 与STAT5二聚体或四聚体138的调控区结合，并调节靶基因的转录。PI3-激酶的激活导致AKT的激活，从而通过mTOR途径的激活促进糖酵解。MAPK激活与增殖增强有关。

三、受体   
1、主要细胞因子受体家族的结构图

2、IL2和IL15与它们的受体相互作用的方式

IL2和IL15共享通信链和IL2/IL15Rb链。此外，IL2R和IL15R的高亲和力形式包含第三个细胞因子特异性受体a亚单位IL2Ra或IL15Ra。IL2主要是与预先形成的高亲和力异源三聚体受体结合的分泌型细胞因子。相比之下，IL15是一种膜相关分子，在抗原呈递细胞与CD8 T细胞或NK细胞之间的免疫突触处发出信号。活化的单核细胞或DC表面上的IL15Ra向表达IL2/IL15Rb和gc的细胞反式呈现IL15，从而允许通过这些复合物进行信号传导。

四、IL-2突变蛋白的机制

（a）H9RETR具有较高的β结合亲和力和较低的γ结合亲和力。它拮抗内源性IL-2结合。同时，没有IL-2Rγ参与，H9RETR无法激活信号通路。该突变蛋白充当抑制Teff细胞活性的拮抗剂。（b）具有高亲和力受体的Treg细胞对NKTR-358更敏感，因为PEG修饰会降低β结合亲和力。

五、IL-2与细胞 
1、Treg细胞中IL-2诱导的信号网络

IL-2是一种多效性细胞因子，可通过三种信号途径（JAK-STAT，RAS-MAPK和PI3K-AKT途径）激活调节性T细胞和效应T细胞，但与Teff细胞相比，Treg细胞的主要区别在于Mst1 -Mst2放大STAT5信号，而PTEN，PD-1和CTLA-4抑制PI3K-AKT信号。这些共同调节使Treg细胞更依赖于IL-2-诱导-STAT5途径。

2、IL-2在CD4+CD25+ Treg细胞产生和稳态中的模型

（A）可能通过选择自身自身抗原，在胸腺中产生一些Treg细胞，并经历初始的IL-2依赖性扩增。（B）在生命早期输出到外周后，Treg细胞继续发育， 导致Treg细胞数进一步依赖IL-2的增加。（C）在这种发育产生和扩展之后，成年人的外周免疫组织中的Treg细胞稳态发生了，而对IL-2的要求却不严格。IL-2促进Treg细胞稳态的程度还有待确定。

3、IL-2与Th17细胞与诱导Treg（iTreg）细胞之间的相互关系。IL-6和IL-2是指在存在TGF-β的T细胞启动过程中的水平。


4、在IL-2信号水平不同的背景下，对末端效应子与长寿多功能记忆CD8 T细胞命运的关键细胞内信号传导，转录和代谢介质的调控进行了介绍。

5、IL-2在T细胞活化中的双重作用

IL-2通过刺激“常规” T细胞的增殖和分化来参与免疫应答的诱导，并通过维持Treg细胞来参与免疫应答的控制。这两种活性可能在产生IL-2的动力学和数量上有所不同。

6、IL-2，IL-15和IL-21对CD8 + T细胞，NK细胞和Treg的差异作用

IL-2优先诱导Treg的增殖，以及CD8 +向效应/效应记忆细胞的分化，而IL-15和IL-21在诱导Treg扩增，维持记忆状态和促进CD8 + T细胞存活方面均较差。IL-21有效增强CD8 + T细胞的效应子功能。IL-15和IL-21在促进NK细胞存活方面也比IL-2更有效。

7、IL-2作用的细胞靶标

除了常规的T细胞和Treg细胞外，IL-2还作用于NK细胞和ILC。

六、IL-2在形成免疫应答中起多种作用

如图所示，在被抗原呈递细胞激活后，T细胞（特别是CD4 + T辅助细胞）产生IL-2，IL-2发挥广泛的作用，促进多种淋巴细胞的存活和/或扩增。通过不同的免疫细胞亚群表达的中亲和力IL-2受体决定了细胞对IL-2的敏感性。Treg细胞和ILC2细胞组成性表达高亲和力IL-2受体，NK细胞和记忆T细胞组成性表达中亲和力IL-2受体，活化的T细胞，B细胞和单核细胞瞬时表达高亲和力IL-2受体。

七、自分泌IL-2自动抑制环

描述了经典的自动调节反馈回路，其中IL-2抑制其自身产生。这种自动调节环取决于信号转导子和转录激活子5（Stat5）的激活以及转录抑制因子B淋巴细胞成熟蛋白1（Blimp-1）的IL-2依赖性诱导。

八、模拟调节效应细胞和自身免疫疾病发展的体内动力学

（a）在存在IL-2的情况下，Teff细胞通过增殖和诱导自身免疫性（或GvHD）样疾病快速响应同源的系统性抗原。但是，抗原特异性的Treg细胞也可以扩展，尽管动力学略有延迟，并且可以恢复正常的免疫稳态。（b）在没有IL-2的情况下，Teff细胞的增殖速度较慢，从而延迟了疾病的发作。然而，Treg细胞不发育，导致进行性和最终失控的应答。所描绘的图描述了由单特异性-TCR转基因T细胞介导的GvHD的特定转基因模型的动力学，但是可以合理地预期在更类似于体内那些条件下的广泛相似的动力学（例如，同种异体骨髓移植后由多克隆T细胞介导的慢性GvHD）。

九、大剂量白介素2（IL-2）会导致毛细血管渗漏综合征，并可能影响人体中几乎每个器官系统，如该图所示

大多数毒性是可以预防的，除甲状腺功能减退外，通常在完成IL-2治疗后数天内即可逆转。大多数患者将经历一小部分不良事件，但是医疗服务提供者需要保持警惕，以快速识别这些不良事件并采取有效的干预措施。

十、细胞因子的一般特征 


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