非酒精性脂肪肝炎（NASH）检测点，看这里就行！

NASH（非酒精性脂肪肝炎）被认为是NAFLD（非酒精性脂肪肝病）进展的关键阶段。如果不及时治疗，NASH可发展为纤维化，即疤痕组织在肝脏和肝脏周围血管中的沉积。随着时间的推移，疤痕组织开始取代大部分的健康组织，肝脏的功能可能会受到影响。将会导致肝硬化和部分肝功能丧失。其特征是脂肪变性、肝细胞损伤、炎症和不同程度的纤维化。NASH已成为肝硬化和肝细胞癌的重要病因之一，目前，超过50种治疗药物正处于临床研发阶段。

 
导致NASH发病的原因很多，包括遗传易感性、胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、脂质代谢异常、脂肪毒性、炎症介质产生改变、肠肝轴和先天免疫的失调等。下面我们主要介绍Kupffer Cell活化和肝细胞损伤和炎症这一过程。
1、Kupffer Cell活化
TLR信号介导的KC激活在NASH的发展中至关重要。在健康的肝脏中，KCs被来自肠道微生物群TLR配体交替激活，细胞主要是M2表型增加抗炎介质。但是在NASH患者中，肝脏不断暴露于肠道来源的细菌产物中，不断激活TLRs，导致了KCs从M2表型向M1表型的转换，其特征是促炎细胞因子和趋化因子以及纤维化介质的分泌增加。
NASH的发病机制与几种TLRs（2、4、5和9）相关，但TLR4信号通路已被确定为疾病进展的主要作用因素。TLR4是由革兰氏阴性菌产生的脂多糖(LPS)的细胞表面受体。与LPS结合后募集TIRAP和TRAM分别启动MyD88和TRIF两条通路。MyD88信号通路使得TAK1的磷酸化，进而激活NF-κB、JNK和p38。最终导致了编码促炎介质的基因的转录，如细胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-18和趋化因子CCL2和CCL5。第二条通路（TRIF通路）TBK1的激活磷酸化转录因子IRF3，最终导致IFN-β和纤维化细胞因子TGF-β1的释放。
TLR9是一种识别细菌DNA的内吞体受体，它的激活可直接引起MyD88的募集和TAK1的磷酸化。除了可以激活NF-κB还同时磷酸化IRF-7，进而释放IFN-α。成为NASH的发生发展中的帮凶。
 

2、肝细胞损伤和炎症
IL-1β和KCs和脂肪细胞分泌的TNF-α以及细胞内ROS，激活NF-κB，JNK和p38，导致促炎细胞因子和趋化因子的表达和释放，包括TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和CCL5。TNF-α受体结合通过caspase-8直接激活caspase-3进而引发PARP裂解和DNA断裂，该进程还可以由线粒体介导，最终导致caspase-3的激活（如下图所示）。
KCs分泌的TGF-β1与其受体结合，激活SMAD3信号通路，并使NOX4的表达产生ROS，再次增强了氧化应激，进入循环状态。TGF-β受体也能激活TAK1-p38通路产生促炎介质。
如此长时间的细胞内应激反应下，以及KCs和脂肪细胞分泌的促炎介质，最终会引起肝细胞炎症和导致肝细胞的死亡。
 
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