一直以来，已分化的体细胞被认定为细胞发育的最终阶段，并且此过程是不可逆的。但是，随着生物科学研究的深入，细胞重编程技术打破了传统的思维。目前把已经分化明确的细胞重新逆转为具有多能性或全能性细胞的方式，称为细胞重编程（somatic cell reprogramming）。细胞重编程技术在人类疾病研究工作中的应用如图1所示。
取自患者的体细胞被重新编程为诱导多能干细胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）后，在体外进行培养、基因改造并分化成特异性的不同组织的细胞。这些健康的细胞重新植入人体可以取代受损的器官或组织。另外，也可以用这些功能细胞建立疾病模型，用于新治疗药物的筛选和毒性测试。
图1 细胞重编程技术在人类疾病研究中的应用
（图片来源于Nature Medicine）
目前，细胞重编程的方法主要包括细胞核移植、转染特定的转录因子、细胞融合等[1]。其中，细胞核移植涉及伦理问题，转录因子容易引起基因突变且转换效率低都限制了临床应用。近年来研究人员发现了可以替代转录因子的小分子化合物对细胞进行诱导，也可以使已经分化的细胞逆转为具有多能性的细胞。
图2 小分子化合物在再生医学领域的治疗策略[2]。
小分子化合物是指分子量小于1000Da（尤其小于500 Da），具有生物学活性的化合物。小分子化合物可以自由进入细胞膜、容易合成、价格低廉、容易调控、生物可塑性好等优点，故小分子化合物诱导重编程技术成为研究者们新的研究方向。目前已经报道的小分子化合物在诱导细胞重编程方面的实验研究如表1。
表1 小分子化合物在诱导多能干细胞领域的研究进展[2]
| 类别 | 小分子化合物 | 作用 |
| HDAC抑制剂 | 丙戊酸(VPA);Butyrate | VPA仅使用Oct4和 Sox2就可以把人成纤维细胞重编程为iPSCs;可提高重编程效率50倍(三因子诱导)或100倍(四因子诱导); Butyrate可使小鼠和人成纤维细胞重编程效率提高20 ~50倍。 |
| TGF-β受体抑制剂 (ALK抑制剂） | RepSox( E-616452);A-83-01;SB-431542;LY-364947 | RepSox可替代Sox2(s);A-83-01可促进小鼠成纤维细胞重编程为iPSCs;SB-431542可提高人iPSCs重编程效率达200倍;LY-364947在三因子诱导小鼠重编程中替代Sox2。 |
| ROCK抑制剂 | Y-27632; Thiazovivin | Y-27632与 Thiazovivin提局重编程效率, 促进产生人iPSCs。 |
| cAMP激活剂 | Forskolin;IBMX;Rolipram;8-Br-cAMP | Forskolin是Oct4 的化学替代物, IBMX;Rolipram;8-Br-cAMP与VPA合用可提高重编程效率。 |
| GSK3-P抑制剂 (Wnt信号通路） | CHIR99021;BIO; Kenpaullone;I-BET151 | CHIR99021维持干细胞多能状态;BIO在无外源Sox2下,两因子诱导MEFs,也是2i诱导的成分之一,可增强多能性相关基因的表达;Kenpaullone 可替代 Klf4;I-BET151与 Forskolin共同促进重编程。 |
| MAPK/ERK抑制剂 | PD0325901 | 维持干细胞多能状态。 |
| 组蛋白甲基转移酶(HMT)抑制剂 | BIX-01294;AMI-5;DZNep | BIX01294可代替Oct4与其他3个分子形成iPSCs;AMI-5与A-83-01共同增强小鼠重编程过程;DZNep可促进6个小分子化合物 (VC6TF)诱导MEFs重编程的效率提升60倍。 |
| 组蛋白去甲基化酶抑制剂 | Tranylcypromine | 显著提高重编程效率。 |
| L-型钙离子兴奋剂 | Bayk8644 | 与BIX-01294共同提高Oct4和Klf4对小鼠成纤维细胞的重编程效率, 可弥补Sox2缺失带来的影响。 |
| RA受体激动剂 | AM580; TTNPB | AM580、EPZ00477和SGC0946可促进细胞完成Somatic-XEN- CiPSC过程;TTNPB可提高化学重编程效率达40倍,达到逆转录因子介导的重编程效率(0.2%)。 |
| PKC抑制剂 | G06983 | 与 Forskolin;Y-27632合用可将细胞特定的转化为hciNs, 显著提高重编程效率。 |
| JNK抑制剂 | SP600125 | 与 Forskolin;Y-27632合用可将细胞特定的转化为hciNs, 显著提高重编程效率。 |
| BMP信号抑制剂 | LDN-193189 | 与CHIR99021;PD0325901;SB-431542和Forskolin合用作用于人成纤维细胞直接转化为褐色脂肪细胞。 |
| P53抑制剂 | Pifithrin-α | 与CH1R99021;PD0325901;SB-431542和Forskolin合用作用于人成纤维细胞直接转化为褐色脂肪细胞。 |
注：Oct4;Sox2;Klf4是成纤维细胞转化为诱导多能干细胞所必须的转录因子。
小分子化合物重编程体细胞已经实现，通过诱导可以获得多能干细胞、神经细胞、心肌样细胞等，这些细胞为疾病的临床治疗带来了曙光，但是小分子化合物重编程的效率还有待提高。此外，小分子化合物重编程的机制还需要进一步明确。还需寻找更多小分子组合诱导其他类型细胞重编程。相比传统的基因操作方式，化合物诱导细胞重编程更加方便且安全，随着未来研究的深入，这项技术将在再生医学及相关领域中具有广阔的应用前景。
参考文献：
[1]ZARRABI, MORTEZA, AFZAL, et al. Manipulation of hema-ptooietic stem cell fate by small molecule compounds[J]. Stem Cells & Develop, 2018, 27 (5):184-187.
[2] XU Y, SHI Y, DING S. A chemical approach to stem-cell biology and regenerative medicine[J].Nature, 2008, 453(7193):338-344.
[3]刘鑫洋, 秦杰琛. 小分子化合物在诱导多能干细胞领域的研究进展[J]. 中国生物制品学杂志, 2021(011):034.
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