创伤性脑损伤新疗法：调节性T细胞(Treg) & 间充质基质细胞(MSCs)的创新联合

创伤性脑损伤（TBI）是全球导致死亡和残疾的主要原因。它不仅造成身体伤害，还会引起更严重的大脑内部的一系列炎症反应，往往会导致终身残疾。现有的治疗方法基本无法减少这种二次伤害。然而，利用新的调节性 T 细胞（Treg）和间充质基质细胞（MSCs）联合疗法来调节小胶质细胞的反应，可能会为治疗脑外伤带来希望¹。

 

创伤性脑损伤的炎症反应

小胶质细胞，即所谓的大脑免疫细胞，在创伤性脑损伤的炎症反应中至关重要。这些细胞被激活后，继发的脑损伤和病理变化会持续数年²。这种反应涉及中枢神经系统（CNS）和全身免疫系统细胞之间复杂的相互作用。细胞治疗解决这种反应的方法之一是借助调节性T细胞（Treg）³。

这项新研究的作者以前曾探索过使用人间充质干细胞和脐带血来源的Treg疗法来减轻创伤性脑损伤后的炎症反应⁴，这两种疗法都显示出了减轻神经炎症反应的潜力，都能与宿主免疫系统发生相互作用。然而，为了在这项工作的基础上更进一步，他们推测两种疗法的结合可能会比单独使用其中一种疗法带来更大的益处。

 

调节性T细胞(Treg)+间充质基质细胞(MSCs)联合疗法： 调节小胶质细胞反应

研究小组着手验证人调节性T细胞(Treg)+间充质基质细胞(MSCs)联合疗法以及二者单一疗法对创伤性脑损伤后炎症反应的疗效，以此作为治疗创伤性脑损伤的潜在新疗法。他们首先使用活细胞流式细胞术对活小胶质细胞进行免疫分型，建立合适的细胞群（图1）。

 

小胶质细胞的鉴定

图 1. 小胶质细胞圈门策略和多色流式组合。(A): 所示为假性和 CCI 组的代表性样本。单细胞群根据 SSC 和 FSC 进行鉴定。7-AAD 阴性为活细胞。小胶质细胞的鉴定采用两步法。首先，选取 CD11b/c+ 细胞（PE-Cy7）来鉴定所有髓系细胞。然后用 P2Y12（FITC）和 CD45（APC-Cy7）对 CD11b/c+ 细胞进行圈门。三指标阳性细胞为小胶质细胞。SSC：侧向散射；FSC：正向散射。(B): 用于外周髓系细胞和小胶质细胞鉴定及免疫分型的多色流式抗体组合。图片和图例来自 Caplan, H. W., et al. Stem Cells. 2021;39(3):358-370.

 

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APR-020	P2Y12 Receptor (extracellular)	无	H, R	Rabbit	ICC, IF, IFC, LCI, WB
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在此基础上，他们在体外研究了调节性T细胞(Treg)+间充质基质细胞(MSCs)联合疗法对大鼠脾细胞的免疫调节作用，以及对分选的大鼠小胶质细胞的免疫调节作用，以此作为一种可能的创伤性脑损伤新疗法。在脾细胞中，调节性T细胞(Treg)+间充质基质细胞(MSCs)联合疗法比Treg或MSC单一疗法更有效地减少了TNFα和IFNγ等关键促炎因子的产生。在减少 IFNγ 和其他几种细胞因子（如 MCP-1、GM-CSF、IL-17A 和 IL-6）方面尤为明显。当他们观察大鼠小胶质细胞的原代培养物时，联合疗法也能持续抑制炎症反应，并对活化的小胶质细胞在细胞因子的产生和表面表型方面显示出不同的效果。

体外实验有了一个良好的开端。最后，研究人员转入体内研究，看看这种调节性T细胞(Treg)+间充质基质细胞(MSCs)联合疗法是否能像体外那样调节创伤性脑损伤后的小胶质细胞反应。通过使用特定的时间输注Treg和MSC，他们证明这种疗法确实能在14天后（炎症反应的关键阶段）成功减少大脑中的小胶质细胞增生。这些结果不仅与体外研究结果一致，而且还表明了时机选择和多次输注在取得疗效方面的重要性，从而有可能开发出一种治疗创伤性脑损伤的新疗法。

总体而言，他们发现所有疗法都能降低小胶质细胞活化的标志物，与单一疗法相比，联合疗法能显著降低全身炎症反应。此外，治疗时机也是一个重要因素：在实验室测试和动物模型中，交错使用调节性T细胞(Treg)+间充质基质细胞(MSCs)疗法（即在不同时间进行治疗）被证明更为有效。

 

联合治疗是大势所趋

根据早期阶段的研究结果，调节性T细胞(Treg) 与间充质基质细胞(MSCs) 的联合疗法为探索脑外伤新疗法提供一个新方向。通过减轻小胶质细胞的异常增生和炎症反应，联合疗法在实验室和动物模型中的效果都优于单一疗法。

最重要的是，该研究对治疗时机的见解对任何新的创伤性脑损伤治疗方法都具有重要意义。调节性T细胞(Treg)与间充质基质细胞(MSCs)的联合疗法代表着我们在理解和治疗创伤性脑损伤的炎症反应方面迈出了重要一步，随着研究的进一步推动，它将为开发治疗创伤性脑损伤的新疗法释放更多潜力。

 

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文中相关文献：

1.Stem Cells. 2021 Mar;39(3):358-370. doi: 10.1002/stem.3320. Epub 2020 Dec 31. PMID: 33368792; PMCID: PMC8634698.

2.Ann Neurol. 2011 Sep;70(3):374-83. doi: 10.1002/ana.22455. Epub 2011 Jun 27. PMID: 21710619.

3.Stem Cells Transl Med. 2020 Aug;9(8):903-916. doi: 10.1002/sctm.19-0444. Epub 2020 May 7. PMID: 32383348; PMCID: PMC7381810.

4.Stem Cells Transl Med. 2020 Aug;9(8):903-916. doi: 10.1002/sctm.19-0444. Epub 2020 May 7. PMID: 32383348; PMCID: PMC7381810.