肝癌研究相关信号通路及关键靶点介绍

上期我们为大家介绍了肺癌相关的信号通路和关键靶点，以及mIHC在肺癌研究中的应用。在本期的文章中，小优继续为大家介绍另一个比较热门且经典的癌症：肝癌相关的信号通路及关键靶点。

 

肝癌是全球范围内常见的消化系统恶性肿瘤之一。肝癌主要分为原发性肝癌和继发性肝癌。原发性肝癌是指起源于肝脏的恶性肿瘤，其中最常见的类型是肝细胞癌（HCC），占原发性肝癌的95%左右。HCC通常在潜在的慢性肝病的背景下发展，主要是由丙型肝炎病毒（HCV）、乙型肝炎病毒（HBV）、非酒精性脂肪性肝炎或酒精使用障碍引起的。肝癌研究有哪些经典的信号通路和关键靶点呢？快来和小优一起看看吧~

 

一、生长因子相关信号通路

1、血管内皮生长因子受体（VEGFR）
VEGFR是癌症中一个重要的受体家族，有助于新血管生成和转移性扩散。VEGFR具有一个用于VEGF结合的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域。配体结合后，VEGFR激活细胞内受体区域的酪氨酸激酶，使酪氨酸残基磷酸化，并激活下游细胞内信号通路。在5-7%的人类HCC中发现了VEGFA（染色体6p21）的高水平DNA扩增。此外，高VEGF水平与肿瘤血管侵袭及更差的临床结果相关。FDA批准用于治疗晚期HCC患者的大多数分子靶向药物sorafenib，lenvatinib ，regorafenib，cabozantinib和ramucirumab等靶向VEGFR2信号。
 

涉及生长因子相关通路

2、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）
FGFR是高度保守的跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性，可以通过不同的下游途径发出信号（例如，RASRAF和PI3P-AKT级联）。FGFR信号参与肝脏的胚胎发育，是成人伤口愈合和血管生成的关键。在HCC中，高达8%的患者具有高水平的FGF19/FGF4位点的DNA扩增。选择性阻断FGF19在HCC实验模型中显示出抗肿瘤活性。选择性FGFR4抑制剂Fisogatinib也显示出缓解肝癌的效果。

 

3、转化生长因子（TGF）
TGF-α是一种在肝细胞中正常表达的多肽，促进细胞增殖和转化。TGF-α是EGFR配体，是EGF家族的成员。肝损伤后慢性炎症中分泌的不同细胞因子的联合作用可上调TGF-α 。TGF-α参与肝再生、肝细胞增殖、不典型增生和HCC的发生。TGF-α在MT1/TGF -α转基因小鼠的肝肿瘤形成中证实了其在HCC发病中的作用。其他体内实验也证明了TGF-α和TGF-β途径在HCC形成中的协同作用。

 

TGF-β信号在细胞增殖、凋亡、分化、迁移和侵袭等过程中发挥着关键作用。但是，除了TGF-β调节肿瘤细胞的直接作用外，它还具有控制周围基质、免疫和炎症过程的相关作用。在包括HCC在内的许多癌症中，TGF-β在肝细胞癌中发挥肿瘤抑制和肿瘤促进的双重作用。
 

TGF-β信号通路

4、表皮生长因子受体（EGFR）
EGFR是一种参与细胞增殖、分化和存活的跨膜受体。EGFR在人肝硬化组织和HCC中过表达，并与肿瘤复发有关。EGFR抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼或拉帕替尼在HCC实验模型中显示出抗肿瘤活性，然而，这在测试EGFR抑制剂的临床研究中尚未得到证实。这种差异可以部分解释为EGFR在不同细胞类型中的环境特异性作用。

 

5、胰岛素样生长因子（IGF）
IGF信号参与细胞增殖和细胞凋亡抑制。IGF受体是由两条细胞外α-链和两条细胞内β-链组成的四聚体结构，具有酪氨酸激酶活性。选择性剪接可以产生IGFR的变体，即IRA和IRB。IGF配体与其受体的结合由IGFBPs调节，最终触发PI3K-AKT、MAPK和mTOR通路的下游激活。
IGF通路在20%的早期HCC中被激活，选择性抑制IGF- 1R在HCC实验模型中具有抗肿瘤活性。

 

二、PI3K-AKT-mTOR

在正常细胞中，PI3K-AKT-mTOR通路调节细胞存活、增殖和分化。mTOR通路对HCC细胞增殖和存活至关重要，其选择性抑制在HCC实验模型中具有抗肿瘤作用。mTOR通路在高达40%的早期HCC患者中激活，主要是通过其配体的过表达。

 

三、RAF/ERK/MAPK

Raf/MEK/ERK通路调节关键的细胞过程，包括细胞增殖、分化、血管生成和存活。RAS是人类最早发现的致癌基因之一。与邻近的非肿瘤组织相比，HCC组织中MEK1/2的磷酸化水平升高。组成性激活MAPK通路的主要机制是RAS中的致癌突变。MAPK在HCC中激活的主要机制涉及异常表观遗传调控和配体过表达。

 

四、WNT-β-catenin

WNT-β-catenin通路是高度保守的，是肝脏发育的关键驱动因素。Wnt-β-catenin通路可以通过多种方式异常激活。HCC中最常见的突变是30%的病历中发生β-catenin（CTNNB1）的突变或5-10%的病例中发生AXIN1/2的突变。WNT信号也可以通过SOX1和FZD相关蛋白的异常甲基化、分泌的卷曲相关蛋白的乙酰化、调节性ncrna 或缺氧相关途径激活。
 

WNT-β-catenin通路

五、JAK/STAT

JAK/STAT信号在细胞增殖、干细胞维持、分化和免疫系统调节中起关键作用。一些研究证实了HCC中该通路的异常激活。在75例hcv相关HCC队列中，发现JAK/STAT通路的几个成员在癌前组织和早期HCC中失调。所有检测的hcc均显示至少两种JAK/STAT抑制剂下调，这表明JAK/STAT通路的无限制激活是肝脏肿瘤发生所必需的。

 JAK/STAT信号通路

 

部分相关产品

抗体

货号	名称
2479	VEGF Receptor 2 (55B11) Rabbit mAb
3770	Phospho-VEGF Receptor 2 (Tyr1175) (D5B11) Rabbit mAb
9740	FGF Receptor 1 (D8E4) XP® Rabbit mAb
3709	TGF-β (56E4) Rabbit mAb
11862	PhosphoPlus® EGFR (Tyr1068) Antibody Duet
4267	EGF Receptor (D38B1) XP® Rabbit mAb
3027	IGF-I Receptor β Antibody
9655	PI3 Kinase Antibody Sampler Kit
17366	Phospho-PI3 Kinase p85 (Tyr458)/p55 (Tyr199) (E3U1H) Rabbit mAb
4249	PI3 Kinase p110α (C73F8) Rabbit mAb
4060	Phospho-Akt (Ser473) (D9E) XP® Rabbit mAb
9272	Akt Antibody
2971	Phospho-mTOR (Ser2448) Antibody
2983	mTOR (7C10) Rabbit mAb
67648	Ras (E8N8L) XP® Rabbit mAb
8690	p38 MAPK (D13E1) XP® Rabbit mAb
4511	Phospho-p38 MAPK (Thr180/Tyr182) (D3F9) XP® Rabbit mAb
97999	Phospho-Jak Family Antibody Sampler Kit
8343	Jak/Stat Pathway Inhibitors Antibody Sampler Kit
9914	Phospho-Stat Antibody Sampler Kit
9939	Stat Antibody Sampler Kit
8343	Jak/Stat Pathway Inhibitors Antibody Sampler Kit
12640	Stat3 (D3Z2G) Rabbit mAb
9145	Phospho-Stat3 (Tyr705) (D3A7) XP® Rabbit mAb
2915	Wnt Signaling Antibody Sampler Kit
2721	Wnt3a (C64F2) Rabbit mAb
8480	β-Catenin (D10A8) XP® Rabbit mAb

 

激活剂和抑制剂

货号	名称	用途
abs814025	Apatinib Mesylate	VEGFR2抑制剂
abs813132	EGF-816	EGFR抑制剂
abs810001	LY 294002	PI3K抑制剂
abs810575	3-MA	PI3K抑制剂
abs821971	Recilisib	AKT激活剂
abs812028	GSK690693	Akt抑制剂
abs810030	Rapamycin	mTOR 抑制剂
abs810009	SB202190 (FHPI)	p38MAPK抑制剂
abs817541	ZM 39923 hydrochloride	JAK1/3抑制剂
abs810401	WHI-P154	JAK3抑制剂
abs812053	Stattic	STAT3抑制剂

 

在肝癌研究中，使用多重荧光免疫组化技术（mIHC）对关键指标进行检测是常用且高效的研究技术。mIHC和传统的免疫组化相比，具有以下的显著优势：
1. 多靶点同时检测：mIHC技术能够在单个组织切片上同时检测多个靶点，这对于研究肿瘤微环境中的复杂细胞相互作用尤为重要。通过提供细胞或组织内部靶标的空间定位信息，便于理解细胞间的关系和相互作用。
2. 更高的灵敏度和定量能力：mIHC技术具有较大的线性动态范围，通过酪胺信号放大（TSA）技术，mIHC可以显著增强抗原相关的荧光信号，使得低丰度的靶标也能被有效检测。
3. 减少样品消耗：通过在一张切片上进行多靶点分析，mIHC技术减少了对珍贵样品的需求，也适合大规模的生物标志物分析。

 

肝癌常用的IHC/mIHC的检测指标有：CK，HepPar-1，AFP，Arg-1，HSP70等

 

部分热卖产品

货号	名称	规格
abs50015	七色多重荧光免疫组化染色试剂盒(鼠免通用二抗)	20T/100T
abs50037	七色多重荧光免疫组化染色试剂盒(plus)(鼠免通用二抗)	20T/100T
abs50014	六色多重荧光免疫组化染色试剂盒(鼠免通用二抗)	20T/100T
abs50049	六色多重荧光免疫组化染色试剂盒(plus)(鼠免通用二抗)	20T/100T
abs50013	五色多重荧光免疫组化染色试剂盒(鼠免通用二抗	20T/100T
abs50029	五色多重荧光免疫组化染色试剂盒(抗兔二抗)	20T/100T
abs50012	四色多重荧光免疫组化染色试剂盒(鼠兔通用二抗)	20T/100T
abs50028	四色多重荧光免疫组化染色试剂盒(抗兔二抗)	20T/100T
abs50086	双色多重荧光免疫组化染色试剂盒（抗兔二抗）	100T
abs50087	双色多重荧光免疫组化染色试剂盒（鼠兔通用二抗）	100T

 

参考文献
【1】Garcia-Lezana T, Lopez-Canovas JL, Villanueva A. Signaling pathways in hepatocellular carcinoma. Adv Cancer Res. 2021;149:63-101. doi: 10.1016/bs.acr.2020.10.002. Epub 2020 Nov 24. PMID: 33579428.