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引言

2023年8月31日，来自宾夕法尼亚大学的Saar Gill教授与Carl June教授领导的研究团队，在《Science》的子刊《Science Translational Medicine》上发表了一篇题为《基于表位的基础编辑技术修改造血细胞中的CD45，实现血液癌症的通用免疫治疗》的研究论文。该论文提出了一种创新性的血液肿瘤治疗策略，为血液癌症的治疗开辟了新途径。

研究团队聚焦于广泛表达于造血干细胞谱系的CD45蛋白，旨在开发一种针对血液肿瘤的通用型CAR-T细胞疗法。鉴于CD45蛋白同样在正常T细胞中表达并扮演着不可或缺的生物学角色（具体作用后文将详细阐述），研究团队巧妙地运用了CRISPR技术进行碱基层面的编辑（即表位编辑），对T细胞上的CD45蛋白进行了改造。这种编辑确保了改造后的CD45无法被CAR识别，同时保留了其原有的生物学功能，从而有效防止了CAR-T细胞间的相互攻击。

进一步地，研究团队采用相同的编辑策略对造血干细胞（HSC）表面的CD45蛋白进行了处理，并在小鼠体内成功实现了HSC的移植。通过同步编辑CAR-T细胞和HSC表面的CD45，研究者构建了一个潜在的临床治疗方案，该方案首先利用CD45 CAR-T细胞清除患者体内的血液肿瘤细胞，随后通过移植经过编辑的HSC来重建患者的血液及免疫细胞系统，以期达到治疗或治愈的目的。这一方案的核心在于，通过表位编辑预处理CAR-T细胞和HSC的CD45，从而规避了CAR-T细胞的自相残杀以及HSC可能遭受的无差别攻击。此外，本研究还为其他针对CD45的疗法（例如抗体药物等）提供了宝贵的参考和启示。

CD45靶点解析：结构与功能概览

CD45，也被称为蛋白酪氨酸磷酸酶受体C（PTPRC）或白细胞共同抗原（LCA），是一种在除成熟红细胞之外的所有造血干细胞谱系细胞中广泛表达的大型糖蛋白。它的分子量大约在180-220千道尔顿（kDa）之间，结构上包含两个位于细胞内的磷酸酶结构域、一个穿越细胞膜的跨膜结构域，以及一个暴露在细胞外的结构域。

上世纪80年代，科学家们成功克隆了编码CD45蛋白的基因PTPRC，该基因定位于人类染色体的1q31-32区域，并包含35个外显子。特别地，其中的4个外显子（即外显子4、5、6、7）能够经历可变剪切过程，这一过程能够产生CD45蛋白家族的多种异构体。这些异构体各自独特地表达于不同类型的免疫细胞表面，因此在免疫学研究中，它们被用作区分不同免疫细胞类型的标志物。

CD45的生物学作用与功能概述

CD45蛋白在免疫系统中扮演着举足轻重的角色，其生物学功能体现在多个维度：首要的是，它能够激活T细胞和B细胞的信号传导路径，这包括通过激活LCK来增强T细胞受体（TCR）的信号，以及通过活化SRC激酶来促进TCR和B细胞受体（BCR）的信号转导。其次，CD45对细胞因子受体通路的信号具有调控作用，从而平衡体内的细胞因子水平。再者，尽管具体机制尚未完全明确，但CD45也被发现能够影响淋巴细胞的存活，这一点在CD45基因缺陷的小鼠模型中得到了验证，这些小鼠表现出淋巴细胞凋亡的现象。鉴于CD45的这些核心功能，其功能的失调与多种免疫相关疾病紧密相关，包括但不限于T细胞和B细胞功能异常疾病、自身免疫病、HIV感染、严重联合免疫缺陷病（SCID）以及血液系统肿瘤等。