p70S6K

1. p70S6K 基本介绍

1.1 p70S6K的定义和分类

p70核糖体蛋白S6激酶（p70S6K），全称为70 kDa ribosomal protein S6 kinase，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于AGC激酶家族。p70S6K在细胞内扮演着重要的信号传导角色，尤其是在mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路中，作为mTOR的主要下游效应分子之一。

1.2 p70S6K的结构特征

p70S6K由Rps6kb1基因编码，其分子量约为70 kDa。结构上，p70S6K包含多个重要的调控区域：一个含有雷帕霉素靶标的酸性N端、含有T-loop的激酶区域、含有转角模体（TM）和疏水模体（HM）的连接区域以及假底物自磷酸化区域的C端。这些结构域共同参与p70S6K的活化过程和底物识别。

1.3 p70S6K的生物学功能

p70S6K在细胞内发挥多种生物学功能，主要包括：

• 蛋白质合成：p70S6K通过磷酸化核糖体亚基40S的S6蛋白，增加5'TOP mRNA的翻译效率，从而促进蛋白质合成。
• 细胞周期和生长：p70S6K参与调控细胞周期进程和细胞生长，对细胞的增殖和存活至关重要。
• 细胞迁移：在某些细胞类型中，p70S6K还参与调控细胞迁移过程。

1.4 p70S6K在疾病中的作用

p70S6K的异常活化与多种疾病的发生发展有关，尤其是在癌症中。p70S6K的过度激活与肿瘤细胞的增殖、存活和迁移能力增强相关，使其成为抗癌药物研发的潜在靶点。此外，p70S6K还在糖尿病、肥胖等疾病中发挥作用，涉及胰岛素信号传导和代谢调控。

1.5 p70S6K作为药物开发靶点

鉴于p70S6K在疾病中的重要作用，尤其是其在癌症中的关键角色，p70S6K已成为药物开发的新治疗靶点。针对p70S6K的抑制剂可能对治疗相关疾病具有潜在疗效。研究者正在探索p70S6K抑制剂的结构和活性关系，以期发现更有效的治疗药物。

2. p70S6K 结构特征

2.1 蛋白质结构域组成

p70S6K的结构特征是其功能发挥的关键。根据已有研究，p70S6K包含以下几个关键的结构域：

• 酸性N端结构域：含有雷帕霉素靶标的酸性N端，对p70S6K的活性和底物识别具有重要作用。
• 激酶区域：含有T-loop的激酶区域，是p70S6K的催化活性中心，负责ATP的结合和磷酸化反应。
• 连接区域：含有转角模体（TM）和疏水模体（HM），这些模体对于p70S6K的结构稳定性和功能调节至关重要。
• C端自磷酸化区域：假底物自磷酸化区域的C端，参与p70S6K的负反馈调节和活性控制。

2.2 激酶活性调节机制

p70S6K的激酶活性受到多层次的磷酸化事件调节。其中，Thr 389和Thr 229是两个关键的磷酸化位点，它们的磷酸化状态直接影响p70S6K的活性。研究表明，mTORC1首先磷酸化Thr 389，进而为PDK1提供了结合位点，PDK1进一步磷酸化Thr 229，最终激活p70S6K。这一过程涉及到复杂的分子间相互作用和信号传导。

2.3 结晶结构与功能关系

p70S6K的晶体结构研究揭示了其与底物和抑制剂结合的具体模式。未磷酸化的p70S6K1以两种晶体形式存在，一种为单体，另一种为结构域交换的二聚体。这些结构提供了对p70S6K激活和抑制的分子基础的深入理解。特别是，激活环内磷酸化的p70S6K1激酶结构域的晶体结构揭示了激活环的构象排序，这对于理解p70S6K的功能至关重要。

2.4 与其他激酶的结构比较

p70S6K的结构与AGC家族其他激酶相似，但在ATP结合口袋中的关键残基具有一定的特异性。这种特异性是设计p70S6K特异性抑制剂的关键，可以提高药物的选择性，减少对其他激酶的非特异性抑制。

2.5 结构动态性与功能

p70S6K的结构动态性在其功能中扮演着重要角色。例如，αC螺旋和活化环在非磷酸化条件下处于失调状态，而在磷酸化后会发生构象变化，从而影响p70S6K的活性和底物结合。这种动态性是p70S6K响应细胞信号变化的基础，也是其在细胞内发挥多种功能的关键。

3. p70S6K 功能

3.1 蛋白质合成调控

p70S6K通过磷酸化核糖体蛋白S6（rpS6）来增强5'TOP mRNA的翻译效率，这些mRNA编码的蛋白质主要参与蛋白质合成机制，包括核糖体蛋白和延伸因子。研究表明，p70S6K的激活可以导致蛋白质合成速率的显著增加，这一过程对于细胞的生长和增殖至关重要。在一项研究中，p70S6K的激活使3T3-L1前脂肪细胞的蛋白质合成增加了约30%，显示了其在细胞代谢中的关键作用。

3.2 细胞周期和生长调控

p70S6K在细胞周期进程中发挥着调控作用，特别是在G1/S转换阶段。通过与周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）的相互作用，p70S6K促进细胞周期的推进和细胞生长。一项对小鼠成纤维细胞的研究显示，p70S6K的缺失导致细胞周期停滞在G1期，表明其在细胞周期调控中的必要性。

3.3 细胞迁移的影响

在某些细胞类型中，p70S6K参与调控细胞迁移过程。通过影响细胞骨架的重组和细胞黏附分子的表达，p70S6K可以调节细胞的迁移能力。例如，在乳腺癌细胞中，p70S6K的激活与细胞迁移能力的增强相关联，这可能与肿瘤的侵袭和转移有关。

3.4 葡萄糖稳态和代谢调控

p70S6K在调节葡萄糖稳态和代谢中也发挥作用。通过影响胰岛素信号通路，p70S6K参与调节血糖水平和糖原合成。在糖尿病模型中，p70S6K的激活与胰岛素抵抗有关，这表明其在代谢性疾病中的潜在作用。

3.5 学习、记忆和衰老的影响

p70S6K在神经系统中的功能也受到关注。研究表明，p70S6K在突触可塑性和认知功能中发挥作用，其活性的变化与学习、记忆过程以及衰老相关。

 

名称	货号	规格
p70S6Kβ(RPS6KB2)	01-155-1mg	1mg
Lamin B1 Recombinant Rabbit mAb (SDT-307-108)	S0B0243-1ml	1ml
p70 S6 Kinase Recombinant Rabbit mAb (S-1278-2)	S0B0875-1ml	1ml
Alexa Fluor 488 Mouse anti-S6 (pS235/pS236)(N7-548)	560434	50Tst