cGAS-STING

cGAS-STING DNA感应信号传导路径

在脊椎动物细胞内，环化GMP-AMP合成酶（cGAS）扮演着DNA的主要侦测角色。cGAS无需区分DNA序列，便能与双链DNA（dsDNA）的糖-磷酸骨架紧密结合，进而触发其结构变化，激活GTP与ATP，促使它们合成环化GMP-AMP（cGAMP）。一旦生成，cGAMP会迅速在细胞内扩散，并与位于内质网（ER）膜上的干扰素基因刺激因子（STING）跨膜蛋白相遇并结合。

这种结合会导致STING的构型发生改变，从而揭示出特定的结合位点，这些位点能够招募tank结合激酶1（TBK1）和转录因子干扰素调节因子3（IRF3）。随后，IRF3会经历TBK1催化的磷酸化过程，形成二聚体，并转移到细胞核内，以激活干扰素（IFN）基因的转录。

除了激活IFN基因外，STING还能与NF-kB转录因子发生相互作用，共同诱导促炎症细胞因子和趋化因子的表达，从而进一步调控免疫反应。

 

 

在脊椎动物体内，任何来源的双链DNA（dsDNA）都可能激活环化GMP-AMP合成酶（cGAS），这引发了一个关于如何区分自身与非自身DNA的复杂问题。以罕见的遗传性疾病——Aicardi-Goutieres综合征（AGS）为例，该疾病的部分病例源于代谢、修饰或包裹自身DNA的酶发生突变，错误地激活了cGAS，进而引发严重的病理反应。此外，细胞衰老过程中积累的DNA损伤似乎也能激活cGAS，从而加速衰老过程，并促进“炎症老化”的发生。

然而，另一方面，越来越多的证据表明，这些相同的自我DNA反应机制在抗癌免疫保护中发挥着重要作用，特别是在辐射和化疗等治疗手段的刺激下。因此，自我DNA激活cGAS的潜力巨大，既可以导致病理效应，也可以发挥保护作用，这取决于具体的生理和病理条件。

4月9日，华盛顿大学的Daniel B. Stetson教授团队在知名免疫学期刊《Immunity》上发表了一篇题为“cGAS-STING细胞内DNA感应通路的新领域”的综述文章。在这篇综述里，作者深入剖析了cGAS的病理与保护双重角色，并着重介绍了两个最新的研究进展，这些进展为我们理解cGAS-STING通路的调控机制提供了全新的视角。

首先，文章揭示了cGAS与染色质之间紧密关联的新发现，这一发现对传统的“细胞质DNA传感”观念提出了挑战。其次，文章阐述了cGAMP作为免疫信号分子的新功能，它能够跨越细胞边界传递信号，这一发现对于免疫病理治疗及抗癌免疫的增强具有重要意义。此外，该综述还探讨了cGAS途径在识别细胞自身DNA损伤方面的作用，以及该途径在肿瘤免疫治疗和细胞衰老研究等领域的潜在应用前景，为未来的科学研究指明了方向。

 

cGAS的分布

自cGAS被发现以来，它一直被视为一种位于细胞质中的模式识别受体（PRR），且因其无序列特异性，人们认为其在细胞质中的定位对于防止cGAS-STING通路异常激活至关重要，从而保护核DNA免受干扰。

然而，最新的研究成果却揭示了一个不同的景象：在多数细胞类型中，cGAS主要定位于细胞核内，并与染色质紧密结合。cGAS的N端对于其核定位以及在着丝粒DNA和长散布核元件（LINEs）上的富集至关重要。尽管cGAS在细胞核中的存在看似稳定，但具体的调控机制尚未完全明确。有研究表明，细胞周期可能影响cGAS的分布，但也有相反的观点存在。

核内的cGAS与染色质的结合异常牢固，只有在高盐浓度条件下才能被释放。这种结合并非依赖于cGAS的DNA结合能力或其N端，而是需要cGAS表面上一组进化上保守的正电荷残基，其中人类cGAS中的R236和R255两个精氨酸残基尤为关键。这些残基的突变会导致cGAS从染色质上释放并表现出高度自反应性，表明cGAS与染色质的结合对其活性具有抑制作用。

此外，cGAS的N端对于与核小体H2A/H2B酸性片区的结合至关重要，且这种结合的强度超过了cGAS与DNA的结合强度。这种结合通过三种方式抑制cGAS的激活：一是关键DNA结合残基被重新用于与酸性片区的相互作用，从而阻止其与DNA结合；二是核小体的立体位阻阻止了cGAS的二聚化，这是其激活所必需的；三是位点A无法与DNA结合。

值得注意的是，在多数细胞类型中，cGAS同时存在于细胞质和细胞核中，但调节其分布的机制尚未完全明确。cGAS的N端可能参与将其招募到细胞质中的质膜上，而核定位序列（NLSs）和核输出序列（NESs）的表达则可能是另一种调控细胞内蛋白质分布的机制。对于cGAS而言，存在两个潜在的NLSs（NLS1和NLS2）以及一个可能的NES。NLSs通过importin介导核输入过程，而NES则可能参与cGAS在激活后从细胞核向细胞质的转移。然而，关于cGAS分布的调节机制仍有待进一步深入研究。

总的来说，关于cGAS分布的调节仍存在许多未解之谜。例如，我们尚不清楚cGAS是否可以从核小体中释放、是否在细胞核和细胞质之间动态转移以及组蛋白修饰如何影响cGAS在核小体上的结合等。

 

核内cGAS的功能

核内cGAS的具体功能仍然是科学界亟待探索的领域。尽管核内cGAS被紧密地锚定在染色质上，看似仅作为隔离多余cGAS的“储藏室”，但这一简单解释似乎难以全面揭示其真实角色。

首先，存在类似亲和力的其他酸性区域结合蛋白，如RCC1和HMGN2，已知能够从染色质上释放并参与细胞功能，这暗示cGAS也可能具备类似的活动性。其次，若核内cGAS确实仅作为无活性的“库存”，则细胞维持如此大量的无功能蛋白似乎缺乏合理的生物学意义。因此，一个更为合理的推测是，在某些特定条件下，cGAS能够从染色质上“解脱”出来，投身于免疫反应之中。特别是在DNA病毒入侵时，cGAS或许会被释放或招募至细胞核内，以监测并应对病毒DNA的复制活动。然而，鉴于cGAS与核小体酸性区域间存在的高亲和力，要激活核内cGAS，必须克服这一强大的结合力。除了直接的核小体移位外，cGAS或组蛋白的翻译后修饰（PTMs），如磷酸化和甲基化，可能扮演着关键角色。这些修饰或许能够引发构象变化或电荷差异，从而削弱cGAS与核小体间的相互作用，为其释放和激活铺平道路。

尽管目前关于PTMs在调控cGAS分布和从核小体上动员的具体作用尚不明朗，但它们无疑为揭示cGAS的调控机制提供了重要线索。未来的研究应进一步深入探索组蛋白修饰如何影响cGAS与核小体的结合，以及cGAS在抗病毒和自身免疫反应中的具体功能和作用机制。

 

cGAMP信号传导和调控

cGAMP，这一由激活态cGAS生成的胞内信号分子，扮演着激活内质网上STING并触发免疫反应的关键角色。2014年，科学家们发现了一种名为外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ENPP1）的酶，它能有效切断cGAMP的两个磷酸二酯键，将其分解为GMP和AMP。值得注意的是，ENPP1主要定位于细胞外，这一发现提示我们cGAMP可能具备在细胞间传递信号的能力。

随后，在2019年，通过CRISPR筛选技术，科学家们确定了三个cGAMP导入子：SLC19A1、SLC46A2和LRRC8，它们能够介导特定细胞类型对cGAMP的导入。紧接着，在2022年，又发现了ATP结合盒C亚家族成员1（ABCC1）这一ATP依赖的cGAMP输出转运蛋白，它负责将cGAMP排出细胞，从而进一步证实了cGAMP的细胞间信号传递功能。至此，cGAMP的输出、导入和细胞外降解机制已被全面揭示，这使得cGAMP成为了一种能够远程传递信号的免疫信使分子。这一发现极大地深化了我们对cGAS-cGAMP-STING途径生物学的理解。

从理论层面来看，我们可以将cGAS-cGAMP-STING途径的生物学模型扩展为三细胞模型：其中一个细胞负责产生并输出cGAMP，另一个细胞负责导入cGAMP并激活STING进行信号传导，而第三个细胞则提供降解细胞外cGAMP的ENPP1酶。此外，最新的研究还发现了一个ENPP1的旁系同源基因ENPP3，它同样具备降解细胞外cGAMP的能力。值得注意的是，ENPP1和ENPP3具有不同的组织依赖性表达模式，这表明它们在功能上并非冗余。同时，另一种可诱导的cGAMP降解酶SMPDL3A也被新近发现，它可能在细胞内和细胞外均发挥重要作用。这些新发现无疑为我们进一步揭示cGAMP信号传导和调控的复杂机制提供了新的视角和线索。

总结

本综述论文聚焦于cGAS-STING细胞内DNA感应途径的最新科研进展，深入剖析了cGAS在自身免疫疾病、衰老及癌症免疫中所扮演的病理与保护双重角色。论文核心亮点在于两大最新科研进展的阐述：

首先，对“细胞质DNA感知”的传统观念提出了挑战，揭示了cGAS与核小体的紧密结合现象。这一发现表明，大部分cGAS并非游离于细胞质中，而是紧密锚定于核小体上，从而有效抑制其活性，避免被细胞自身的DNA所激活。这一新发现为我们重新审视cGAS的功能与调控机制提供了全新的视角。其次，论文强调了cGAMP作为一种重要的免疫传递分子，在细胞间信号传递中的关键作用。cGAMP能够借助特定的转运蛋白，在细胞间自由穿梭，进而激活STING通路，发挥免疫调节作用。这一发现不仅拓宽了我们对cGAS-STING通路的理解，还为探索细胞间免疫通信的新机制提供了重要线索。

这些前沿的研究成果为深入理解cGAS-STING通路的调控机制打开了新的窗口，同时也为利用该通路进行疾病治疗提供了更为广阔的思路和可能。论文最后还展望了未来的研究方向，包括进一步探索cGAS在细胞内的不同定位及其调控机制，以及开发针对cGAS-STING通路的新型药物，以期为该领域的研究和临床应用注入新的活力。

名称	货号	规格
cGAS (E5V3W) Rabbit mAb	79978S	100ul
cGAS Recombinant Rabbit mAb (S-708-15)	S0B0396-1ml	1ml
cGAS (D-9)	sc-515777	200ug/ml
cGAS (C-1)	sc-515802	200ug/ml