文献解析|circFARP1通过LIF/STAT3轴促进胰腺癌中肿瘤相关成纤维细胞对吉西他滨的耐药性

研究概述

胰腺导管腺癌（PDAC）是极具侵袭性和致命性的恶性肿瘤之一，尽管治疗策略不断进步，其预后仍然较差。癌相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤间质中的主要细胞类型，在PDAC的演进过程中起着关键作用，它们能够表现出可塑性，并具有肿瘤促进、肿瘤抑制或稳态功能。然而，CAFs如何促进PDAC的化疗耐药性的具体机制尚未完全明确。近日，广东省人民医院的研究人员在Molecular Cancer杂志上发表了一项重要研究，揭示了circFARP1在CAF中促进吉西他滨（GEM）耐药性的关键作用，为PDAC的治疗提供了新的见解。

研究内容

研究者首先利用环状RNA测序和实时荧光定量PCR（qRT-PCR）技术筛选CAF特异性的环状RNA。在众多候选分子中，circFARP1被确定为一个与PDAC吉西他滨耐药性高度相关的CAF特异性环状RNA。随后的研究进一步探讨了circFARP1表达对体外和体内肿瘤细胞吉西他滨耐药性的影响。研究者发现，沉默circFARP1可以降低CAFs通过白血病抑制因子（LIF）诱导肿瘤细胞干细胞特性和吉西他滨耐药的能力，而过表达circFARP1则能够增强这种能力。

为了深入探究circFARP1的作用机制，研究者利用了一系列分子生物学技术，包括RNA测序（RNA-seq）、RNA拖拽（RNA pulldown）、RNA免疫沉淀和荧光素酶报告基因检测。这些实验揭示了circFARP1通过直接与小窝蛋白1（CAV1）结合，并阻断CAV1与E3泛素蛋白连接酶锌和环指1（ZNRF1）的相互作用，从而抑制CAV1的降解，进而增强LIF的分泌。此外，circFARP1还能够作为分子海绵吸附microRNA-660-3p（miR-660-3p），上调LIF的表达水平。

值得注意的是，研究者还发现circFARP1的高表达与PDAC患者血清中LIF水平的升高以及患者的低生存率呈正相关。这一发现进一步支持了circFARP1在CAF介导的吉西他滨耐药性中的关键作用。为了验证这一结论，研究者还利用患者来源的异种移植模型进行了实验，发现降低circFARP1水平和中和LIF能够显著抑制PDAC的生长和吉西他滨耐药性。

研究综述

综上所述，这项研究揭示了circFARP1在CAF中高表达，并通过增强LIF的分泌和表达，诱导胰腺细胞中的STAT3信号通路，从而促进PDAC的吉西他滨耐药性。这是首个揭示环状RNA介导的LIF旁分泌信号的生物学报告，为理解CAF在PDAC化疗耐药性中的作用提供了新的视角。此外，研究者还提示，针对肿瘤微环境（TME）中的circFARP1/CAV1/miR-660-3p/LIF轴制定合理策略，以克服胰腺癌患者的吉西他滨耐药，可能是未来PDAC治疗的重要方向。这一发现不仅加深了我们对PDAC化疗耐药机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。