文献解析|Intermedin调控VE-cadherin动态平衡促进血管融合的新机制

VE-cadherin

引言

血管系统是生物体内负责输送血液和营养物质的重要网络。从新生血管的生长到形成具有血液灌流功能的闭合性血管网络，涉及多个复杂的生物学过程，包括内皮细胞增殖、出芽、管腔形成、血管融合和血管成熟等阶段。其中，血管融合是建立封闭血管系统的关键步骤，但其细胞和分子机制尚未完全明确。近期，四川大学生物治疗国家重点实验室的张巍副教授团队在MedComm上发表了一项重要研究，揭示了降钙素家族成员intermedin（IMD）在血管融合过程中的关键作用，并详细探讨了其调控机制。本文将对该研究进行深度解析，以期为相关领域的研究者提供有价值的参考。

研究背景

血管生成是生物体内血管网络形成和重塑的重要过程，涉及多个生物学事件。血管融合作为血管生成的一个关键步骤，对于形成闭合性血管网络至关重要。然而，血管融合的分子机制目前仍知之甚少。近年来，越来越多的研究开始关注血管融合过程中的细胞和分子调控机制，试图揭示新生血管如何与邻近血管接触并融合，从而形成封闭的血管系统。

研究方法

为了更动态地观察血管融合过程，张巍团队采用了三维体外血管生成模型。该模型能够模拟体内血管生成过程，包括脉管芽的持续生长、与其它脉管的接近、接触和融合。通过这一模型，团队能够直观地观察血管融合的动态过程，并进一步研究其分子机制。

研究发现

1. IMD诱导血管融合

   张巍团队发现，降钙素家族成员IMD在血管融合过程中起着关键作用。通过阻断IMD活性，团队观察到尽管相邻血管能够相互接近并接触，但它们无法彼此锚定，而是相互交叉、向不同方向继续生长。这表明IMD可能是血管融合和血液供应恢复中的关键分子。

2. IMD促进VE-cadherin积累

   IMD如何促进血管融合？团队进一步研究发现，IMD通过诱导内皮细胞（endothelial cell, EC）进入一种“锚定准备”的状态来促进血管融合。具体而言，IMD能够促进钙黏蛋白VE-cadherin（VEC）在潜在的接触、锚定和融合位点的积累。VEC是一种重要的内皮细胞间连接蛋白，对于维持血管完整性和稳定性至关重要。IMD通过促进VEC在接触位点的积累，有助于相邻血管之间的锚定。

3. IMD调控VEC复合物的动态平衡

   更重要的是，张巍团队发现IMD能够诱导VEC进入一种持续磷酸化的状态，从而在诱导原有的VEC复合物解离的同时，也诱导新的VEC复合物形成。这一过程在VEC复合物的解离/重构之间达成了一种动态平衡，促进了相邻血管的吻合点不断扩大，使两侧血管的管腔连通。

   团队进一步通过分子机制研究发现，IMD的这种作用主要由Rab4和Rab11这两种分子来实现。Rab4和Rab11分别促进膜蛋白的快速和慢速循环回收，从而调控VEC在细胞膜上的动态分布和更新。IMD通过调控Rab4和Rab11的活性，实现了VEC复合物的动态平衡，进而促进了血管融合。

研究意义

1. 填补血管融合分子机制的空缺

   本研究阐明了调控血管融合的关键分子机制，特别是发现了IMD诱导的VEC复合物解离和重构的动态平衡对血管融合的意义。这一发现填补了从血管增生、出芽到形成闭合性血管网络之间血管融合分子机制的空缺，为深入理解血管新生过程提供了重要依据。

2. 为血管疾病治疗提供新思路

   血管融合在多种血管疾病的发生和发展中起着重要作用。例如，在心血管疾病中，血管融合障碍可能导致血管网络不完整，影响血液供应和心脏功能。本研究揭示了IMD在血管融合中的关键作用，为血管疾病的治疗提供了新的思路和靶点。通过调控IMD的活性，可能有助于促进血管融合，改善血管疾病患者的预后。

3. 推动血管生物学研究的发展

   本研究不仅揭示了IMD在血管融合中的关键作用，还建立了三维体外血管生成模型，为血管生物学研究提供了新的工具和方法。通过这一模型，研究者可以更直观地观察血管生成和融合的动态过程，深入研究其分子机制，推动血管生物学研究的发展。

讨论与展望

尽管本研究在血管融合领域取得了重要进展，但仍有许多问题有待进一步探讨。例如，IMD在血管融合过程中的具体信号传导途径尚未完全明确。未来的研究可以进一步探讨IMD的下游信号分子和调控网络，揭示其调控血管融合的详细机制。此外，本研究主要关注了IMD在体外模型中的作用，未来的研究还需要在动物模型和临床样本中验证其功能和机制，以推动其在血管疾病治疗中的应用。

另外，血管融合是一个复杂的过程，涉及多个细胞和分子的相互作用。未来的研究可以进一步探讨其他分子在血管融合中的作用及其与IMD的相互作用关系，构建更完整的血管融合调控网络。同时，随着基因编辑技术和生物信息学的发展，研究者可以更加深入地解析血管融合的分子机制，为血管疾病的治疗和预防提供新的策略和方法。

结论

综上所述，张巍副教授团队的研究揭示了IMD在血管融合过程中的关键作用及其调控机制。通过诱导VEC复合物的动态平衡，IMD促进了相邻血管的锚定和管腔连通，从而实现了血管融合。这一发现不仅填补了血管融合分子机制的空缺，还为血管疾病的治疗提供了新的思路和靶点。未来，随着研究的深入和技术的发展，我们有望更全面地理解血管融合的分子机制，为血管疾病的治疗和预防提供更加精准和有效的策略。