Shc研究深度剖析：探索原癌基因家族的奥秘

Shc

引言

Shc，作为原癌基因家族的重要成员，广泛存在于多细胞生物体中，从低级的线虫到最高级的人类都有其表达。Shc家族包含ShcA、ShcB、ShcC和ShcD四个基因成员，能够编码七种衔接分子，其表达分布和作用广泛。Shc通过参与多种信号通路，如磷脂酰肌醇3-激酶/苏氨酸激酶（PI3K/Akt）信号通路和Ras-Raf-膜受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）信号通路，在调节氧化应激及各种生理功能中发挥着关键作用。本文将深入探讨Shc的结构特点、信号通路、生物学功能以及其在疾病中的潜在作用，为读者提供一份详尽的Shc干货分享。

一、Shc蛋白家族概况

Shc家族蛋白在结构上具有特有的高度保守结构域，即PTB-CH1-SH2：N端磷酸化酪氨酸结合区（PTB）、中央脯氨酸富集区1（CH1）和C端Src同源区2（SH2）。此外，还有一个特殊的N端脯氨酸富集区（CH2）。这些结构域在Shc的功能实现中起着至关重要的作用。

1. ShcA：ShcA是Shc家族中最早发现的蛋白分子，具有三种亚型，相对分子质量分别为66×10^3、52×10^3和46×10^3。ShcA基因编码两种mRNA：p66Shc mRNA和p46/p52 Shc mRNA。由于翻译启始位点不同，p46/p52 Shc mRNA可翻译出p46 Shc和p52 Shc两种蛋白。ShcA在成人中广泛表达，对小鼠早期心血管形态发生至关重要，且参与心脏结构功能的维护。

2. ShcB：ShcB具有一种亚型，相对分子质量为68×10^3。虽然ShcB的具体功能研究相对较少，但它在Shc家族中的地位不容忽视。

3. ShcC：ShcC以两种亚型出现，相对分子质量分别为64×103。ShcC主要参与PI3K/Akt信号通路，通过该通路抑制凋亡。

4. ShcD：ShcD是2007年新发现的Shc家族成员，在骨骼肌的神经肌肉接头处表达。关于ShcD的具体功能，目前仍在研究中。

二、Shc的信号通路与功能

Shc家族蛋白通过参与多种信号通路，在细胞生长、分化、凋亡以及多种生理功能的调节中发挥着重要作用。

1. 酪氨酸激酶的信号转导通路

   细胞信号转导的基本方式是蛋白磷酸化，其中酪氨酸蛋白激酶（RTK）是一类重要的蛋白激酶。胞外生长因子与RTK的胞外部分结合后，使受体构象发生改变，RTK活性增强，其自身的酪氨酸激酶结构域发生磷酸化。磷酸化后的酪氨酸残基形成新的磷酸化位点，该位点可以与含有SH2结构域的蛋白特异性结合。Shc作为一种支架蛋白，通过SH2或PTB与RTK胞内段的磷酸酪氨酸位点相结合，导致Shc输出区CH1的酪氨酸磷酸化，进而招募生长因子受体结合蛋白2（Grb2）的Src同源结构区（SH3），激发Ras/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联反应。

2. Ras-Raf-MAPK信号通路

   胞外信号诱导RTK二聚化及自身磷酸化，进而招募Grb2的SH3结构域结合到磷酸化的RTK后，Grb2的另一个SH3结构域即可结合SOS（son of sevenless）。SOS是一种Ras特异的鸟核苷酸交换因子，通过促进Ras蛋白进行GDP与GTP的交换来激活或失活Ras。Ras活化后进一步激活MAPK级联反应，影响基因转录、调节以及细胞功能。

3. 磷脂酰肌醇3-激酶/苏氨酸激酶信号通路

   ShcC主要参与PI3K/Akt信号通路。相应配体结合胶质细胞源性神经营养因子受体（Ret），引起Ret磷酸化并招募ShcC。在磷酸化Ret作用下，ShcC也被磷酸化。磷酸化的ShcC结合衔接蛋白Gab1，间接结合PI3K的p85亚基，激活PI3K，进而激活Akt及下游信号通路，抑制凋亡。

4. 胞质激酶信号通路

   p52 ShcA结合到磷酸化RTK后，也可以结合并激活Src。同时，激活的Src又可以促进Shc磷酸化，这样信号被不断扩大。Src激活下游信号通路，并发挥相应的生物功能。

5. 非受体依赖型通路

   整合素是一种非受体依赖型受体，有α、β两个亚基。一旦β亚基接触到细胞外基质，就会被Src家族激酶磷酸化，诱导Shc与其结合，激活下游信号通路。α亚基与支架蛋白微囊蛋白1作用，招募Src家族中的Fyn，Fyn磷酸化Shc，Shc结合Grb2，进而激活下游的Ras-Raf-MAPK。

三、Shc在疾病中的潜在作用

Shc家族蛋白的异常表达或功能失调与多种疾病的发生和发展密切相关。

1. 心血管疾病

   ShcA对小鼠早期心血管形态发生至关重要，且参与心脏结构功能的维护。产后心肌ShcA特异性剔除会引起细胞外基质的改变，基质金属蛋白酶表达显著增加，导致单个细胞的收缩力增强，但心脏收缩功能降低。这种收缩力的不协调最终会诱发扩张型心肌病。此外，p66 Shc-/-小鼠可以保护心脑血管、肾脏免受高血脂、高糖、氧化应激、缺血/再灌注等的损害，且寿命比对照组延长30%。

2. 肿瘤

   Shc家族蛋白在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。例如，Fagiani等发现了一种可以调节转移性黑色素瘤的生长和细胞转移的Shc蛋白，并命名为RaLP。此外，p66 Shc在调节氧化应激和细胞凋亡以及细胞衰老的过程中有重要作用，其异常表达可能与肿瘤的发生和发展密切相关。

3. 老年性疾病

   p66 Shc作为一种在哺乳动物中新发现的长寿基因，在衰老过程中起着非常重要的作用。p66 Shc可以调节活性氧水平，引起细胞凋亡并且影响哺乳动物的寿命。随着世界老年人的增多，老年性疾病越来越严重地影响着人们的生活质量。对p66 Shc基因的研究，有助于相关靶向治疗药物的研制，从而防止甚至治愈有关的老年性疾病。

四、Shc的研究进展与展望

近年来，随着对Shc家族蛋白研究的不断深入，人们对其结构、功能以及信号通路的认识越来越清晰。然而，仍有许多问题亟待解决。例如，Shc家族蛋白在不同组织和细胞中的具体作用机制、Shc与疾病发生和发展的具体关系、以及如何利用Shc作为靶点进行疾病治疗等。

未来，随着基因编辑技术、高通量测序技术、以及生物信息学等技术的不断发展，人们对Shc家族蛋白的研究将更加深入和全面。相信在不久的将来，我们能够揭示Shc家族蛋白在生命活动中的更多奥秘，为疾病的诊断和治疗提供新的思路和方法。

结语

Shc作为原癌基因家族的重要成员，在细胞生长、分化、凋亡以及多种生理功能的调节中发挥着重要作用。通过对其结构、功能以及信号通路的研究，我们可以更深入地了解其在生命活动中的奥秘。同时，Shc的异常表达或功能失调与多种疾病的发生和发展密切相关，为疾病的诊断和治疗提供了新的思路和方法。相信在未来的研究中，我们能够揭示Shc在生命活动中的更多作用，为人类健康事业做出更大的贡献。