文献解析|IL-12p70的分泌调控及其在感染性疾病中的作用-新研究揭示IFNβ的关键角色

IL-12p70

白细胞介素-12（IL-12）家族中的IL-12p70，作为一种关键的异二聚体细胞因子，由p35和p40亚基组成，在应对感染、诱导Th1细胞增殖和分化等方面发挥着重要作用。近期，法国巴黎大学的研究人员在《Cell Reports》杂志上发表了一项题为“Early IFNβ secretion determines variable downstream IL-12p70 responses upon TLR4 activation”的研究，揭示了干扰素IFN-β在调控IL-12p70产生中的核心作用，并探讨了这一通路在感染性疾病中的临床意义。

IL-12p70的分泌差异与IFN-β的调控

研究团队首先通过全血刺激实验，发现使用大肠杆菌和LPS（脂多糖）刺激时，IL-12p70的分泌存在显著的个体差异。进一步在1000名健康者的全血样本中，使用TLR3和TLR4激动剂进行刺激，结果同样显示TLR4激动剂刺激组中IL-12p70的分泌存在高度个体差异。这一发现促使研究者深入探究造成这种分泌差异的原因。

通过细胞亚群分析和免疫表型数据集分析，研究者发现，在IL-12p70低应答细胞群中，CD14+单核细胞和树突状细胞（DCs）的活化程度显著降低，表现为HLA-DR和CD86在CD14+单核细胞上的细胞表面表达降低。这表明单核细胞和DCs的活化状态与IL-12p70的分泌密切相关。

为了揭示调控IL-12p70分泌的潜在分子机制，研究者进行了基因表达差异分析。结果显示，HLA基因的表达差异最大，与之前的流式细胞分析结果一致。此外，还发现了与IFNγ信号通路相关的基因如CIITA、MX1、IDO1的表达差异。先前研究已表明，IFNγ信号通路与IL-12p70之间存在闭环的正反馈调节关系。然而，本研究进一步发现，IFNa（包括IFNβ）也可以诱导IL12A（编码p35亚基）的表达，且受TLR通路调节。

基于五名健康者的全血建模分析，研究者确认了IFNβ的产生与IL-12p70分泌之间的相关性。这一发现为理解IL-12p70分泌的调控机制提供了新的视角。

IFNβ-IL-12p70通路在感染性疾病中的作用

为了探讨IFNβ-IL-12p70通路在感染性疾病中的临床意义，研究者收集了轻度、重症和康复期COVID-19患者的血清，检测了IFNβ和IL-12p70细胞因子的分泌情况。结果发现，在患者组中，IL-12p70的分泌与IFNβ的分泌呈显著正相关。在新冠肺炎感染住院期间，TLR4通路活化后，IFNβ-IL-12p70轴的激活下降，但患者康复后该通路的激活恢复到正常水平。

此外，研究者还评估了丙型肝炎病毒（HCV）感染者中IFNβ-IL-12p70通路的变化。结果发现，HCV感染患者的IL-12p70细胞因子分泌量明显低于健康者，同时Th1反应也发生了变化。这些临床结果表明，IFNβ-IL-12p70通路在急性和慢性病毒感染中发生了变化，但在病毒感染结束后其激活水平又恢复到正常。

结论与展望

本研究不仅确定了IFNβ在调控下游TLR4介导的IL-12p70分泌中的关键作用，还结合临床急性慢性疾病模型进一步验证了该通路的作用。研究发现，在患者康复后，IL-12p70的分泌恢复到正常健康人水平，进一步佐证了先前研究中IFNγ对IL-12p70分泌调节以及在炎症和Th1反应中的正反馈机制。

未来，研究者将继续深入探究IFNβ-IL-12p70通路在感染性疾病中的具体作用机制，以及如何通过调控这一通路来优化感染性疾病的治疗策略。此外，针对该通路的药物研发也可能为感染性疾病的治疗提供新的思路和方法。