文献解析|Caspase-1在细胞死亡与免疫防御中的多功能角色：一项基于最新研究

Caspase-1

一、引言

Caspase家族作为细胞内凋亡和炎症反应的关键调控因子，一直以来都备受科学界的关注。其中，Caspase-1作为炎症性Caspase，不仅参与了细胞焦亡（pyroptosis）这一独特的细胞死亡形式，还在免疫防御和病原体清除过程中发挥了关键作用。然而，近年来，随着对Caspase-1研究的深入，其多功能性和复杂性逐渐显现。特别是其与Caspase-7之间的相互作用，以及Caspase-1在细胞死亡途径中的非传统角色，为理解细胞死亡和免疫应答提供了新的视角。本文基于美国杜克大学医学院研究者在Nature上发表的最新研究“Caspase-7 activates ASM to repair gasdermin and perforin pores”，旨在深入探讨Caspase-1在细胞死亡与免疫防御中的多功能角色。

二、Caspase-1的基本功能与特点

Caspase-1，也被称为白细胞介素-1β转换酶（IL-1β-converting enzyme, ICE），是Caspase家族中的关键成员之一。它主要存在于细胞质中，并在炎症反应中扮演核心角色。当细胞受到病原体感染或损伤时，Caspase-1会被激活，进而切割并激活IL-1β和IL-18等前炎症因子，引发强烈的炎症反应。此外，Caspase-1还参与了细胞焦亡过程，通过切割Gasdermin D（GSDMD）形成细胞膜上的孔洞，导致细胞肿胀和破裂，释放细胞内容物，从而触发炎症反应。

三、Caspase-1与Caspase-7的相互作用

尽管Caspase-1主要被视为炎症性Caspase，但近年来的研究揭示了它与其他Caspase成员之间的复杂相互作用。特别是Caspase-7，通常被视为Caspase-3的备份，在细胞凋亡过程中发挥辅助作用。然而，最新研究表明，Caspase-7在细胞死亡途径中的角色远比我们之前了解的更为复杂。

在杜克大学医学院的研究中，研究人员发现，在感染鼠伤寒杆菌的肠道上皮细胞（IECs）中，Caspase-1不仅切割并激活GSDMD引发细胞焦亡，还切割并激活了Caspase-7。然而，与Caspase-3不同，Caspase-7并未直接参与细胞凋亡过程，而是通过切割并激活酸性鞘磷脂酶（ASM）来抑制GSDMD打孔，从而保持细胞膜的完整性。这一发现颠覆了我们对Caspase-7的传统认知，揭示了其在细胞死亡途径中的新角色。

四、Caspase-7激活ASM的分子机制与功能

ASM是一种位于溶酶体内的鞘磷脂转换酶，它在细胞膜受损时发挥关键作用。当细胞膜受损时，Ca²⁺触发溶酶体胞吐，将ASM释放到受损部位。ASM通过去除鞘磷脂的头基团，将其转化为神经酰胺，从而改变细胞膜的曲率，促进内吞作用，进而修复受损的细胞膜。

在这项研究中，研究人员发现Caspase-7能够特异性地切割ASM，并增强其催化活性。切割后的ASM产生更多的神经酰胺，这些神经酰胺在IECs中重新封闭GSDMD孔，增强GSDMD孔的内吞膜修复。这一发现不仅揭示了Caspase-7激活ASM的分子机制，还阐明了Caspase-7在细胞死亡途径中的新功能。

五、Caspase-1与Caspase-7在细胞挤压过程中的协同作用

细胞挤压（cell extrusion）是一种特殊的细胞死亡形式，它涉及细胞从上皮细胞层中挤出并脱落到腔内的过程。在感染鼠伤寒杆菌的IECs中，研究人员观察到许多Caspase-7阳性的IECs正在经历挤压过程。然而，这些细胞并未表现出典型的凋亡特征，如Caspase-3的切割。这一发现表明，Caspase-7在IEC挤压过程中发挥了关键作用，且这一过程独立于传统的凋亡途径。

进一步的研究发现，Caspase-1能够切割并激活Caspase-7，而Caspase-7则通过激活ASM来修复受损的细胞膜，从而确保挤压过程的顺利完成。这一发现揭示了Caspase-1与Caspase-7在细胞挤压过程中的协同作用，以及它们对维持细胞膜完整性的重要性。

六、Caspase-1在免疫防御中的多功能性

除了参与细胞死亡途径外，Caspase-1还在免疫防御过程中发挥了关键作用。特别是在NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）中，Caspase-1通过切割并激活穿孔素（perforin）和颗粒酶B（granzyme B）等效应分子，引发目标细胞的死亡和炎症反应。

在这项研究中，研究人员还探索了Caspase-1在防御模型病原体紫色杆菌（Chromobacterium violaceum）过程中的作用。他们发现，虽然Caspase-3在体外足以完成细胞凋亡，但在体内，Caspase-3无法弥补Caspase-7在防御紫色杆菌时的损失。相反，Caspase-7通过切割ASM并产生神经酰胺来介导膜修复，从而确保NK细胞和CTLs成功清除紫色杆菌。这一发现进一步强调了Caspase-1和Caspase-7在免疫防御过程中的协同作用和多功能性。

七、Caspase-1与Caspase-7在进化上的联系与差异

最后，研究人员还探讨了Caspase-1、Caspase-7和GSDMD在进化上的保守性和差异。他们发现，Caspase-7和穿孔素早在GSDMD之前就出现在进化树上，这表明Caspase-7和穿孔素可能具有更为古老的进化功能。特别是Caspase-7，它最初的进化功能可能是对抗穿孔素孔，而在进化过程中逐渐获得了抑制GSDMD孔的次级功能。这一发现不仅揭示了Caspase-1和Caspase-7在进化上的联系与差异，还为理解它们在细胞死亡和免疫防御中的多功能性提供了新的视角。

八、结论与展望

综上所述，Caspase-1作为炎症性Caspase，在细胞死亡和免疫防御过程中发挥了关键作用。它不仅通过切割GSDMD引发细胞焦亡，还通过切割并激活Caspase-7来修复受损的细胞膜，从而确保细胞死亡过程的顺利完成。此外，Caspase-1还参与了NK细胞和CTLs的免疫防御过程，通过切割并激活穿孔素和颗粒酶B等效应分子来清除病原体。

名称	货号	规格
Caspase-1 (E2Z1C) Rabbit mAb	24232S	100ul
Caspase-1 Antibody	2225T	20ul
Caspase-12 Antibody	35965S	100ul
Caspase-11 (17D9) Rat mAb	14340S	100ul