IL-15：多效性细胞因子在肿瘤治疗中的潜力探索

IL-15

白细胞介素15（Interleukin-15，IL-15）是一种具有广泛生物活性的细胞因子，它在激活和调节免疫系统方面发挥着重要作用。自1994年被发现以来，IL-15因其独特的生物学特性和显著的抗肿瘤效果而备受关注。本文将深入探讨IL-15的发现、信号通路、免疫调节作用、抗肿瘤作用以及其在临床治疗中的前景，以期为相关领域的研究者和从业者提供有价值的参考。

一、IL-15的发现

早在1994年，Grabstein在猿肾上皮细胞系CV-1/EBNA的培养上清液中首次发现了IL-15。这种细胞因子能够刺激并维持IL-2依赖的T细胞系的增殖，表现出与IL-2类似的生物学功能，因此被命名为IL-15。这一发现为后续的免疫学和肿瘤学研究开辟了新方向。

二、IL-15介导的信号通路

IL-15受体（IL-15R）主要由α、β和γ三个亚基组成，其中β亚基与IL-2R共用，而γ亚基则与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-21的γ亚基相同。这些亚基共同负责胞内的信号传导。

IL-15的信号通路大致如下：

受体结合：IL-15首先与表达在抗原提呈细胞上的高亲和力α受体结合。
递呈三元复合物：IL-15Rα将IL-15递呈给IL-2/15Rβγ二聚体，形成三元复合物。
信号传导：该三元复合物激活Janus激酶（JAK）和信号传导与转录激活因子（STAT）信号通路。
细胞响应：激活的信号通路促进靶细胞增殖与活化，提高IFN-γ和TNF-α的分泌水平。同时，JAK/STAT和Ras/MAPK信号通路增强增殖信号，而Bcl-2和Bcl-XL（抗凋亡蛋白）的上调以及Bim和Puma（促凋亡蛋白）的下调则减弱凋亡信号。

这一复杂的信号传导机制确保了IL-15在免疫系统中的精确调节作用。

三、IL-15的免疫调节作用

IL-15具有广泛的免疫调节活性，能够参与调节多种免疫细胞的存活、增殖与功能，包括NK细胞、记忆性CD8+T细胞、NKT细胞等。

对T细胞的调节作用
- 化学趋化作用：早在1996年，JamesP发现hIL-15对T细胞具有化学趋化作用，能够引导循环的淋巴细胞归巢至外周淋巴结。
- 抑制凋亡：IL-15能够抑制淋巴细胞发生凋亡，并促进T细胞的活化增殖。
- 诱导CTL产生：IL-15能够诱导产生细胞毒细胞（CTL），这对于抗肿瘤免疫至关重要。
2002年，Schluns通过敲除小鼠IL-15及IL-15Rs亚基基因，发现记忆性CD8+T细胞的数目减少了约50%。这表明IL-15在促进记忆性CD8+T细胞的产生和维持其数目上起着关键作用。
对NK细胞的调节作用

研究表明，IL-15在NK细胞的活化与增殖中起着重要作用。在IL-15及IL-15Rα亚基基因敲除小鼠体内，NK细胞的数目都不同程度地减少。而在过表达IL-15的小鼠体内，NK细胞的数目则明显增加，并能增强小鼠的免疫反应。

对其他免疫细胞的调节作用

此外，IL-15在树突状细胞（DC）及巨噬细胞的功能成熟中也扮演重要角色。在DC细胞中，IL-15能够促进DC细胞表达共刺激因子及IFN-γ，提高DC细胞活化CD8+T细胞及NK细胞的能力。

四、IL-15的抗肿瘤作用

IL-15的抗肿瘤效应主要是通过促进CD8+T细胞和NK细胞的增殖及活化来实现的。在多种实验动物肿瘤模型中，利用IL-15治疗均可以促进肿瘤的消退，减少肿瘤的转移，提高存活率。

促进CD8+T细胞的增殖与存活

在小鼠原发性肝细胞肝癌的模型中，IL-15/IL-15R复合物被证实能通过促进CD8+T细胞的增殖并维持其生存，从而很大程度上增加了小鼠体内CD8+T细胞的数量。同时，IL-15还能促进CD8+T细胞分泌细胞因子IFN及TNF，最终增强了小鼠抗肿瘤的能力。

增强NK细胞的抗肿瘤作用

IL-15能够活化并增殖NK细胞，从而提高其抗肿瘤能力。在多种肿瘤模型中，IL-15治疗能够显著增加NK细胞的数量和活性，进而抑制肿瘤的生长和转移。

与其他治疗方法的联合应用

由于IL-15半衰期短且分子小，肾脏清除率高，单纯应用重组IL-15在肿瘤治疗上受限。因此，学者开始尝试将IL-15与其他治疗方法联合使用，以进一步提高肿瘤的治疗效果。例如，将IL-15与化疗药物、免疫检查点PD-1阻断药物、激动性的抗CD40抗体等联用，均取得了显著的抗肿瘤效果。

此外，制备IL-15及IL-15Rα融合蛋白也是当前研究的热点之一。这种融合蛋白能够延长IL-15的半衰期，提高其生物利用度，从而增强抗肿瘤效果。

五、IL-15的临床前景

基于IL-15良好的抗肿瘤能力，其在临床治疗中的应用前景广阔。目前，针对IL-15在治疗肿瘤、自身免疫性疾病和炎症性疾病等方面的动物实验及临床实验已逐步展开，并取得了相应的成果。

肿瘤治疗

在肿瘤治疗中，IL-15可以通过多种途径发挥抗肿瘤作用。例如，通过基因治疗将IL-15基因导入肿瘤细胞或免疫细胞中，使其在体内持续表达IL-15，从而激活免疫系统，抑制肿瘤生长。此外，将IL-15与放疗、化疗等方法联合使用，也可以提高治疗效果，降低毒副作用。

自身免疫性疾病和炎症性疾病治疗

除了肿瘤治疗外，IL-15在自身免疫性疾病和炎症性疾病的治疗中也具有潜在的应用价值。例如，在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中，IL-15可以通过调节免疫细胞的活性和功能，减轻炎症反应，缓解病情。

与其他治疗方法的联合应用

为了提高治疗效果，学者正在积极探索将IL-15与其他治疗方法联合使用的可能性。例如，将IL-15与CAR-T细胞疗法联合使用，可以增强CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤能力；将IL-15与疫苗联合使用，可以激活免疫系统，提高疫苗的免疫效果。

结论

综上所述，IL-15作为一种重要的细胞因子，在免疫系统调节和抗肿瘤治疗中发挥着重要作用。随着对其生物学特性和作用机制的深入研究，IL-15在临床治疗中的应用前景将更加广阔。未来，我们将继续探索IL-15的潜在作用机制，优化其应用策略，以期为患者提供更加安全、有效的治疗方案。同时，我们也期待更多学者加入到IL-15的研究中来，共同推动这一领域的进步和发展。

名称	货号	规格
IL-15 Protein, Human	UA040010-50μg	50μg
rhIL-15 (5 ug)	247-ILB-005	5ug
Human IL-15 PBS only Pairs试剂盒	S0J1008-2×100μg	2×100μg
Human IL-15 OneStep ELISA Kit	S0C3014-1x96T	1x96T