CNO在神经科学研究中的奥秘：从DREADD技术到新一代药物的探索

CNO

在神经科学领域，研究特定脑区功能的一个关键挑战是如何可逆地控制该脑区的神经元活动。化学遗传学技术，特别是DREADD（Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs）系统，为解决这一问题提供了强有力的工具。本文将深入探讨CNO（氯氮平一氧化氮）在DREADD系统中的应用，以及近年来关于CNO作用机制的新发现，同时介绍新一代药物去氯氯氮平（DCZ）的潜力。

DREADD技术简介

DREADD技术结合了化学药物和基因技术，通过人工设计的蛋白受体和特定药物相互作用，实现对神经元活动的精确控制。这些人工设计的受体只专一地结合特定的人工药物，从而激活或抑制神经元放电。CNO-hM4Di/hM3Dq系统是DREADD技术中的一个高频应用，其中CNO作为人工设计的药物，hM4Di和hM3Dq作为人工设计的蛋白受体。

CNO的作用机制与争议

在CNO-hM4Di/hM3Dq系统中，CNO与hM4Di结合会抑制神经元，而与hM3Dq结合则会激活神经元。然而，关于CNO如何穿过血脑屏障并作用于神经元的机制，曾一度引发争议。

早期研究认为，CNO能够直接穿过血脑屏障。然而，2017年的一项《Science》研究颠覆了这一认知。科学家通过PET技术和放射性同位素标记发现，CNO并不能穿过血脑屏障。这一发现引发了科学界的广泛关注，并促使科学家提出新的假说。

经过进一步研究发现，CNO在体内会转化为氯氮平，而氯氮平能够穿过血脑屏障并与hM4Di和hM3Dq结合。这一发现解释了CNO如何在体内发挥作用，并揭示了CNO-DREADD系统的真正工作机制。

CNO与氯氮平的副作用

尽管CNO-DREADD系统为神经科学研究提供了强大的工具，但CNO和氯氮平也存在一定的副作用。高浓度的CNO和氯氮平会与内源性受体竞争结合，从而产生精神不振、活动减少等副作用。这些副作用限制了CNO-DREADD系统在长期或高剂量实验中的应用。

新一代药物去氯氯氮平（DCZ）的崛起

为了克服CNO和氯氮平的副作用，科学家开始寻找新一代药物。2019年，日本科学家发现了去氯氯氮平（DCZ），这是一种与氯氮平结构相似但选择性更高的药物。DCZ与hM4Di和hM3Dq的亲和力更高，同时与内源性受体的亲和力较弱，因此副作用更小。

在动物实验中，DCZ表现出比CNO更优越的性能。它能够在更低的剂量下实现相同的行为效果，并且具有更高的时间精度。这些发现使DCZ成为新一代冉冉升起的明星药物，为神经科学研究提供了更加精确和安全的工具。

总结与展望

CNO在DREADD技术中的应用为神经科学研究开辟了新的道路。尽管关于CNO作用机制的争议一度困扰着科学家，但经过深入研究，我们揭示了CNO转化为氯氮平并穿过血脑屏障的真正机制。同时，新一代药物去氯氯氮平（DCZ）的发现为神经科学研究提供了更加精确和安全的可逆手段。

未来，随着技术的不断进步和新一代药物的涌现，我们有理由相信，神经科学研究将取得更加突破性的进展。通过精确控制神经元活动，我们将能够更深入地了解大脑的工作原理，并为治疗神经系统疾病提供新的思路和策略。