文献解析|Wnt通路：从胚胎发育到癌症发展的多面手

Wnt通路

引言

Wnt信号通路自1982年首次在小鼠乳腺癌中被发现以来，一直是遗传学、发育生物学和肿瘤学领域的研究热点。这一通路不仅控制着胚胎发育中的多种关键过程，如细胞命运决定、增殖、迁移和分化，还在成年组织的稳态维持以及多种癌症的发生发展中扮演核心角色。

Wnt信号通路的基本构成

Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其核心成员包括Wnt配体、Frizzled（FZD）家族受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白5/6（LRP5/6）共受体、Dishevelled（Dvl）蛋白、β-连环蛋白（β-catenin）、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）、腺瘤性息肉病结肠（APC）蛋白、Axin以及转录因子T细胞因子/淋巴增强因子（TCF/LEF）家族。

Wnt配体是一类分泌型糖蛋白，通过与细胞膜上的FZD受体和LRP5/6共受体结合，启动信号传导。FZD受体是七次跨膜蛋白，其N端富含半胱氨酸的结构域能与Wnt结合。LRP5/6则作为共受体，与FZD共同介导Wnt信号的胞内转导。Dvl蛋白在细胞质中接受上游信号，通过抑制由APC、Axin和GSK3β等形成的β-catenin降解复合物的功能，稳定细胞质中游离状态的β-catenin蛋白。

在没有Wnt信号的情况下，β-catenin被β-catenin降解复合物磷酸化，随后被泛素化修饰并降解。这一复合物由Axin作为支架蛋白，招募APC、GSK3β和酪蛋白激酶1（CK1）等形成。当Wnt信号存在时，Dvl被激活，抑制β-catenin降解复合物的活性，导致β-catenin在细胞质中积累并转运至细胞核。在细胞核中，β-catenin与TCF/LEF转录因子结合，促进下游靶基因的转录。

Wnt信号通路在胚胎发育中的作用

Wnt信号通路在胚胎发育中起着至关重要的作用。它参与了前后轴的形成、细胞命运决定、组织分化和器官发育等多个过程。例如，在果蝇中，Wnt信号控制着胚胎的轴向发育；在小鼠中，Wnt基因的缺失或突变会导致严重的发育缺陷，如中胚层形成障碍、神经系统发育异常等。

在胚胎发育的不同阶段，Wnt信号通路通过不同的机制调节细胞增殖和分化。在神经系统中，Wnt信号通过激活β-catenin依赖的经典通路，促进神经干细胞的增殖和分化；在肢体发育中，Wnt信号则通过非经典通路调节细胞骨架的重排和轴突的形成。

Wnt信号通路与癌症的关系

近年来，越来越多的研究表明，Wnt信号通路的异常激活与多种癌症的发生发展密切相关。在肿瘤中，Wnt信号通路的激活可以通过多种机制实现，包括Wnt配体的过表达、FZD受体的突变或扩增、β-catenin的突变或稳定、以及APC、Axin等肿瘤抑制基因的失活等。

持续的Wnt-β-catenin通路激活赋予癌细胞自我更新的生长特性，并与治疗抵抗有关。在结肠癌、肝癌、乳腺癌等多种癌症中，都发现了Wnt信号通路的异常激活。这些异常激活通常伴随着β-catenin在细胞核中的积累以及下游靶基因的异常表达。

值得注意的是，Wnt信号通路在肿瘤发生中的作用具有组织特异性。不同类型的癌症中，Wnt信号通路的异常激活方式、下游靶基因的表达谱以及治疗反应等方面都存在差异。因此，深入了解Wnt信号通路在不同类型癌症中的具体作用机制，对于制定针对性的治疗策略具有重要意义。

Wnt肿瘤抑制因子的突变与癌症发展

Wnt信号通路中的肿瘤抑制因子，如APC、Axin和GSK3β等，在维持Wnt信号通路稳态中发挥着关键作用。这些因子的突变或失活会导致Wnt信号的异常激活，从而促进癌症的发生发展。

APC蛋白是β-catenin降解复合物中的核心成员之一。APC基因的突变是结肠癌中最常见的遗传改变之一。APC突变导致β-catenin降解复合物的功能受损，使得β-catenin在细胞质中积累并进入细胞核，促进下游靶基因的异常表达。

Axin蛋白作为支架蛋白，参与形成β-catenin降解复合物。Axin的突变也会导致Wnt信号的异常激活。近年来的研究表明，Axin的错义突变会破坏其结构，导致功能失调的复合体形成，从而降低降解β-catenin的能力。

GSK3β是β-catenin磷酸化的关键激酶之一。GSK3β的失活或突变也会导致β-catenin的稳定和核积累。然而，与APC和Axin不同，GSK3β在多种信号通路中都发挥着重要作用，因此其突变在癌症中的具体作用机制尚不完全清楚。

Wnt信号通路突变与组织特异性和疾病进展的关系

Wnt信号通路突变在不同类型的癌症中呈现出显著的组织特异性。这种组织特异性可能与不同癌症中Wnt信号通路的异常激活方式、下游靶基因的表达谱以及肿瘤微环境等因素有关。

例如，在结肠癌中，APC基因的突变是最常见的遗传改变之一。而在乳腺癌中，虽然也发现了Wnt信号通路的异常激活，但APC基因的突变频率相对较低。相反，一些与乳腺癌相关的Wnt信号通路突变可能涉及FZD受体、β-catenin或其他调节因子的异常。

此外，Wnt信号通路突变还与疾病的临床进展密切相关。一些研究表明，持续的Wnt-β-catenin通路激活与癌症的侵袭性、转移能力以及对治疗的抵抗性有关。因此，深入了解Wnt信号通路突变与组织特异性和疾病进展的关系，对于制定个性化的治疗方案和提高患者预后具有重要意义。

临床前模型和人类患者中功能丧失突变的后果

为了研究Wnt信号通路突变在癌症发生发展中的作用，科学家们建立了多种临床前模型，包括基因敲除小鼠、转基因小鼠以及类器官等。这些模型为我们提供了深入了解Wnt信号通路突变对细胞增殖、分化、凋亡以及肿瘤形成等方面影响的重要工具。

然而，需要注意的是，临床前模型并不能完全模拟人类癌症的复杂性。因此，在研究Wnt信号通路突变对人类癌症的影响时，还需要结合临床样本和患者数据进行综合分析。

在人类患者中，功能丧失（LOF）突变是Wnt信号通路肿瘤抑制因子突变的一种常见类型。这些突变通常导致肿瘤抑制因子的功能完全丧失或部分丧失，从而引发Wnt信号的异常激活。例如，APC基因的LOF突变在结肠癌中非常常见，而Axin的LOF突变也在多种癌症中被发现。

LOF突变对癌症发生发展的影响是多方面的。它们不仅会导致Wnt信号的异常激活，还可能影响其他信号通路的稳态和交互作用。因此，在制定治疗方案时，需要综合考虑LOF突变对多个信号通路的影响以及患者个体的遗传背景等因素。

对其他类型患者源性突变的研究揭示新机制

除了LOF突变外，Wnt信号通路中还存在着其他类型的患者源性突变。这些突变可能涉及错义突变、无义突变、移码突变等多种类型，并且可能分布在基因的不同区域中。

近年来的研究表明，这些不同类型的突变在癌症发生发展中可能具有不同的作用机制。例如，Axin的错义突变可能会破坏其结构并导致功能失调的复合体形成；而β-catenin的突变则可能导致其在细胞质中的积累和核转运等。

对这些不同类型的突变进行深入研究，不仅有助于我们更全面地了解Wnt信号通路在癌症发生发展中的作用机制，还可能为制定针对性的治疗策略提供新的思路和方法。

结论与展望

Wnt信号通路作为胚胎发育和癌症发展中的关键调节因子，其复杂性和多样性为我们提供了丰富的研究内容和挑战。近年来，随着基因组学、蛋白质组学和生物信息学等技术的不断发展，我们对Wnt信号通路的理解也在不断深入。

然而，仍有许多问题亟待解决。例如，Wnt信号通路在不同类型癌症中的具体作用机制、肿瘤抑制因子突变的预测算法优化、以及基于Wnt信号通路突变的精准治疗策略的制定等。

未来的研究需要更加深入地探讨Wnt信号通路在癌症发生发展中的分子机制和组织特异性，并结合临床样本和患者数据进行综合分析。同时，还需要开发更加准确和高效的预测算法来识别Wnt信号通路中的肿瘤抑制因子突变，并探索基于这些突变的精准治疗策略。相信随着研究的不断深入和技术的不断进步，我们终将揭开Wnt信号通路在癌症发生发展中的神秘面纱，并为癌症患者带来更好的治疗前景。

名称	货号	规格
Wnt agonist 1	abs812851-5mg	5mg
Wnt Surrogate Protein, Human	UA040250-1mg	1mg
Wnt Signaling Antibody Sampler Kit	2915T	1Kit
Wnt Agonist	sc-222416	5mg