Low molecular weight heparin synergistically enhances the efficacy of adoptive and anti-PD-1-based immunotherapy by increasing lymphocyte infiltration in colorectal cancer

引言

结直肠癌（CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下。尽管近年来在CRC的治疗上取得了一定的进展，但免疫疗法，包括过继细胞治疗（ACT）和免疫检查点抑制剂（ICIs），在大多数CRC患者中的疗效仍然有限，特别是在伴有肝转移的患者中。这一局限性促使研究人员不断探索新的治疗策略，以期提高CRC的治疗效果。近期，一项研究揭示了低分子量肝素（LMWH）在增强CRC免疫治疗中的潜在作用，为CRC的治疗提供了新的思路。

研究背景与目的

免疫疗法在CRC中的疗效受限，其中一个主要原因是肿瘤内缺乏抗肿瘤淋巴细胞浸润。这导致免疫细胞无法有效到达肿瘤部位，从而无法发挥抗肿瘤作用。因此，寻找能够增强淋巴细胞浸润的方法，成为提高CRC免疫治疗效果的关键。LMWH作为一种抗凝药物，在临床上已广泛应用于静脉血栓栓塞症的预防和治疗。然而，近年来的研究发现，LMWH还具有调节肿瘤微环境、促进淋巴细胞浸润的潜力。本研究旨在全面评估LMWH与免疫治疗在CRC中的协同作用，并探讨其机制。

研究方法

为了验证LMWH在CRC免疫治疗中的协同作用，研究人员采用了高度侵袭性的微卫星稳定（MSS）CRC小鼠模型进行研究。MSS CRC是CRC的一种常见类型，其预后相对较差，对免疫治疗的反应也较弱。研究人员将LMWH与ACT或抗程序性死亡蛋白1（PD-1）疗法相结合，观察其对肿瘤生长和肝转移的影响。

在实验过程中，研究人员采用了多种技术手段来评估治疗效果和机制。首先，通过测量肿瘤体积和肝转移灶的数量，客观评价了LMWH与免疫治疗对肿瘤生长和转移的抑制作用。其次，利用多重免疫组织化学、纯化的CD8+T细胞转移实验和体内动态对比增强磁共振成像（IVIM）等技术，观察了LMWH对肿瘤内CD8+T细胞浸润的影响。最后，通过评估肿瘤微环境的变化，揭示了LMWH促进淋巴细胞浸润的机制。

研究结果

研究结果显示，LMWH与ACT或抗PD-1疗法相结合，能够显著抑制MSS CRC小鼠模型的肿瘤生长和肝转移。单独使用LMWH或ACT时，对肿瘤生长和转移没有显著影响，但两者联合使用时却产生了明显的协同作用。这一结果提示，LMWH可能通过某种机制增强了ACT的抗肿瘤效果。

进一步的研究发现，LMWH与ACT联合使用时，能够显著增加肿瘤内CD8+T细胞的浸润。通过多重免疫组织化学和纯化的CD8+T细胞转移实验，研究人员观察到LMWH处理后肿瘤内CD8+T细胞的数量显著增加。同时，IVIM成像技术也证实了LMWH能够促进活化的CD8+T细胞进入肿瘤。这些结果表明，LMWH可能通过改善肿瘤血管正常化，促进了淋巴细胞的浸润和抗肿瘤作用。

除了ACT外，研究人员还评估了LMWH与抗PD-1疗法相结合的疗效。结果显示，与单独使用抗PD-1疗法相比，LMWH与抗PD-1疗法联合使用时能够提供更好的抗肿瘤活性。这一结果进一步证实了LMWH在增强CRC免疫治疗中的潜在作用。

机制探讨

为了揭示LMWH增强免疫治疗疗效的机制，研究人员对肿瘤微环境的变化进行了评估。结果发现，LMWH处理后肿瘤血管正常化得到了改善，这有助于淋巴细胞的浸润和抗肿瘤作用。血管正常化是指肿瘤血管从异常、扭曲的状态转变为更接近正常血管的状态。这一变化有利于血液和淋巴液的流动，从而促进了免疫细胞的浸润和抗肿瘤药物的输送。

此外，研究人员还发现LMWH能够调节肿瘤微环境中的其他因素，如细胞因子和趋化因子等。这些因子在调节免疫细胞的功能和迁移中起着重要作用。LMWH可能通过影响这些因子的表达，进一步促进了淋巴细胞的浸润和抗肿瘤作用。

临床意义与展望

本研究的结果表明，LMWH作为一种抗凝药物，在CRC免疫治疗中具有潜在的协同作用。通过增强淋巴细胞浸润，特别是细胞毒性CD8+T细胞的浸润，LMWH能够显著提高免疫治疗的疗效。这一发现为CRC的治疗提供了新的思路和方法。然而，需要注意的是，本研究是在小鼠模型上进行的，其结果在人类CRC患者中的适用性尚需进一步验证。未来，研究人员将开展更多的临床试验来评估LMWH在CRC免疫治疗中的疗效和安全性。同时，还需要进一步探讨LMWH增强免疫治疗疗效的具体机制，以便为CRC的治疗提供更加精准和有效的策略。

此外，随着免疫疗法的不断发展，越来越多的新型免疫检查点抑制剂和过继细胞治疗策略被开发出来。未来，研究人员可以探索LMWH与这些新型免疫疗法相结合的疗效和安全性，以期进一步提高CRC的治疗效果。总之，本研究揭示了LMWH在CRC免疫治疗中的潜在作用，为CRC的治疗提供了新的思路和方法。未来，随着研究的不断深入和临床试验的开展，LMWH有望成为CRC免疫治疗中的重要辅助药物，为患者带来更好的治疗效果和生存质量。

 

名称	货号	规格
伊文思蓝	abs47002009-25g	25g
Granzyme B (E5V2L) Rabbit mAb	44153S	100ul
CD31 (PECAM-1) (D8V9E) XP ® Rabbit mAb	77699T	20ul
CD8alpha (D4W2Z) XP® Rabbit mAb	98941T	20ul