Gasdermin E promotes translocation of p65 and c-jun into nucleus in keratinocytes for progression of psoriatic skin inflammation

在医学研究的浩瀚星空中，对皮肤疾病的研究始终占据着一席之地。银屑病，这一常见的慢性皮肤炎症疾病，不仅影响着患者的外貌，更因其反复发作、难以根治的特点，给患者的身心健康带来了沉重的负担。近年来，随着科学研究的不断深入，科学家们逐渐揭示了银屑病发病机制的诸多细节。其中，Gasdermin E（GSDME）作为一种新型的关键分子，在银屑病皮肤炎症的进展中扮演了重要角色。本文将详细解析一篇发表于权威期刊《Cell Death Diseases》上的研究成果，探讨GSDME如何通过促进p65和c-jun的核转位，加剧银屑病皮肤炎症的进展。

一、GSDME：从细胞焦亡执行者到皮肤炎症新角色

Gasdermin E，作为一种细胞膜穿孔蛋白，最初因其能够介导细胞焦亡（pyroptosis）而受到广泛关注。细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式，与细胞凋亡不同，它伴随着细胞膜破裂和细胞内容物的释放，从而引发强烈的炎症反应。在多种疾病中，如感染性疾病、自身免疫性疾病以及肿瘤中，细胞焦亡都扮演了重要角色。然而，在银屑病这一皮肤炎症疾病中，GSDME的作用机制却显得更为复杂。

近年来，随着对皮肤疾病研究的不断深入，科学家们发现GSDME在银屑病皮肤炎症中也发挥着重要作用。但与细胞焦亡不同，GSDME在银屑病中的作用可能并不完全依赖于其介导的细胞焦亡过程。相反，GSDME可能通过与其他分子的相互作用，调控角质形成细胞的增殖、分化以及炎症介质的释放，从而加剧银屑病皮肤炎症的进展。

二、GSDME水平升高：银屑病皮肤炎症的标志物

为了深入探究GSDME在银屑病中的作用，科学家们首先分析了GEO数据库中的相关数据。他们发现，在银屑病皮损组织中，GSDME的表达水平显著升高。这一发现不仅证实了GSDME与银屑病之间的关联，还为后续的研究提供了重要的线索。

进一步的分析还显示，GSDME的表达水平与银屑病的严重程度密切相关。在病情较重的患者中，GSDME的表达水平往往更高。此外，GSDME的表达水平还与患者对生物制剂治疗的反应有关。在接受生物制剂治疗的患者中，GSDME表达水平较低的患者往往能够获得更好的治疗效果。这些发现不仅揭示了GSDME在银屑病中的重要作用，还为银屑病的治疗提供了新的思路。

三、GSDME上调：角质形成细胞中的关键事件

为了更深入地了解GSDME在银屑病中的作用机制，科学家们利用单细胞RNA测序技术对银屑病患者的皮损组织进行了深入研究。他们发现，在银屑病患者的角质形成细胞中，GSDME的表达水平显著上调。这一发现进一步证实了GSDME在银屑病皮肤炎症中的关键作用，并揭示了其可能的作用机制。

在随后的实验中，科学家们利用咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮炎小鼠模型，进一步验证了GSDME在银屑病中的作用。他们发现，在IMQ刺激下，小鼠表皮中的GSDME以及全长和裂解形式的caspase-3的表达水平均显著升高。同时，角质形成细胞的异常增殖和分化以及皮炎症状也在Gsdme基因敲除小鼠和角质形成细胞特异性Gsdme条件性敲除小鼠中得到了显著缓解。这些发现不仅进一步证实了GSDME在银屑病中的作用，还为其作用机制提供了重要的线索。

四、GSDME促进p65和c-jun核转位：加剧银屑病皮肤炎症的关键步骤

在进一步的研究中，科学家们发现GSDME不仅与银屑病的发病机制密切相关，还通过促进p65和c-jun的核转位，加剧了银屑病皮肤炎症的进展。

他们发现，在模拟银屑病条件的细胞因子混合物（M5）刺激下，角质形成细胞中的GSDME发生裂解，并与p65和c-jun的相互作用显著增强。同时，p65和c-jun的核转位也显著增加。这一发现揭示了GSDME在调控p65和c-jun核转位中的重要作用，并为其加剧银屑病皮肤炎症的机制提供了重要线索。

为了验证这一发现，科学家们利用基因敲除技术，在角质形成细胞中敲除了GSDME基因。他们发现，在GSDME敲除的角质形成细胞中，M5刺激下p65和c-jun的核转位显著减少，同时上调的银屑病炎症介质如IL-1β、CCL20、CXCL1、CXCL8、S100A8和S100A9的表达水平也显著降低。这些发现不仅进一步证实了GSDME在调控p65和c-jun核转位以及银屑病炎症介质释放中的关键作用，还为其作为银屑病治疗靶点的潜力提供了重要依据。

五、GSDME作为银屑病治疗靶点的潜力与挑战

基于上述发现，科学家们认为GSDME有望成为银屑病治疗的新靶点。通过抑制GSDME的功能，可以阻断p65和c-jun的核转位，从而减少银屑病炎症介质的释放，缓解皮肤炎症症状。然而，将GSDME从理论上的治疗靶点转化为实际的临床药物仍面临诸多挑战。

首先，需要开发针对GSDME的高效、特异性的抑制剂。目前，针对GSDME的抑制剂尚处于研发阶段，其有效性和安全性尚需进一步验证。其次，需要深入研究GSDME在银屑病中的具体作用机制，以便更准确地评估其作为治疗靶点的潜力。此外，还需要考虑个体差异对治疗效果的影响，以及长期治疗可能带来的副作用等问题。

尽管面临诸多挑战，但科学家们对GSDME作为银屑病治疗靶点的潜力仍充满期待。他们相信，在不久的将来，随着科学技术的不断进步和研究的深入，GSDME有望成为银屑病治疗领域的新突破点。

六、结语

综上所述，Gasdermin E作为一种新型的关键分子，在银屑病皮肤炎症的进展中扮演了重要角色。通过促进p65和c-jun的核转位，GSDME加剧了银屑病皮肤炎症的进展。这一发现不仅揭示了GSDME在银屑病中的作用机制，还为其作为银屑病治疗靶点的潜力提供了重要依据。尽管目前仍面临诸多挑战，但科学家们相信，在不久的将来，GSDME有望成为银屑病治疗领域的新希望。

随着科学技术的不断进步和研究的深入，我们对银屑病发病机制的理解将更加全面和深入。同时，也将有更多新型、有效的治疗方法被开发出来，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。我们期待在未来的研究中，能够进一步揭示GSDME在银屑病中的作用机制，并为其作为治疗靶点的应用提供更多的证据和支持。

 

名称	货号	规格
Fixation/Permeablization Kit	554714	250 Tests
FITC Hamster Anti-Mouse CD3e(145-2C11)	561827	25ug
FITC Hamster Anti-Mouse CD3e(145-2C11)	553061	100ug
FITC Hamster Anti-Mouse CD3e(145-2C11)	553062	500ug