ERK通路

一、研究背景

气孔蛋白（stomatin）是一种高度保守的蛋白质，作为脂筏的重要标志蛋白，通过发夹样跨膜结构域插入胞质，广泛分布于质膜、内吞体及脂滴（lipid droplet，LD）膜上。研究表明，气孔蛋白在人和小鼠的多种组织细胞中广泛表达，参与脂筏结构的装配、囊泡运输、物质的跨膜转运，以及对离子通道和细胞骨架的调节等生理过程。然而，气孔蛋白在调控脂质生成方面的功能尚不清楚。

二、重要发现及亮点

（一）脂肪生成过程中气孔蛋白表达增加，促进脂滴融合

通过组学分析，研究发现气孔蛋白在人的脂肪组织中高表达，提示其可能参与脂肪生成过程。利用小鼠3T3-L1前脂肪细胞分化体系，进一步发现气孔蛋白与主要的脂肪生成基因（PPARγ，C/EBPα和Perilipin）一样，表达逐渐增加。在3T3-L1细胞中过表达人气孔蛋白基因(hSTOM)对脂质积累程度无明显影响，但能促进LD-LD融合，引起LD增大。

（二）气孔蛋白与CD36相互作用从而促进脂肪酸摄取

通过蛋白质组学检测、免疫沉淀及邻位连接法(PLA)，研究发现气孔蛋白与CD36（脂肪酸转位酶）和caveolin-1存在相互作用。脂肪酸摄取实验证明，过表达气孔蛋白可使细胞更多、更快地摄取脂肪酸，说明CD36与气孔蛋白诱导的脂质积累相关。综上，气孔蛋白通过招募效应分子（如CD36转位酶）到脂筏，促进细胞从胞外摄取脂肪酸，导致脂质增加。

（三）HFD喂养的STOM Tg小鼠出现代谢损伤表型

研究者在小鼠中过表达hSTOM基因，获得了STOM转基因小鼠(STOM Tg)。与细胞表型一致，HFD喂养下STOM Tg小鼠体重增加与脂肪酸摄取均更多，且出现脂肪细胞肥大、总胆固醇含量增加、肝肿大等代谢损伤表型。相反，采用shRNA方法敲低气孔蛋白基因，可降低脂生成相关基因表达，抑制脂质积累。

（四）STOM通过ERK通路调节脂肪形成

为了探究气孔蛋白调控脂质积累的分子机理，研究者对野生型和shSTOM-1细胞进行了转录组分析，结果显示敲低气孔蛋白显著抑制脂肪生成和PPARγ信号通路，但激活ERK（胞外信号调节激酶）通路。进一步研究证明，ERK通路的激活可以抑制PPARγ，从而阻止脂肪细胞分化和脂肪形成，这与已有报道相符。综上，气孔蛋白通过激活ERK通路调控脂肪生成。

三、对领域贡献

本研究揭示了气孔蛋白参与调节脂肪细胞分化、脂质储存、脂质分解和脂质分泌等脂质稳态的各个方面。报道了气孔蛋白调节脂肪酸摄取和LD生长的新功能，为通过调控气孔蛋白治疗肥胖提供了新的思路。

四、存在问题及分析

研究发现ERK抑制剂并不能逆转shSTOM-1细胞的脂质积累缺陷表型，而PPARγ激动剂能够部分修复脂质积累缺陷，这表明存在一种独立于ERK的机制正调控PPARγ并激活脂肪生成。此外，文章还报道了气孔蛋白敲除可显著降低脂肪样细胞中的胆固醇含量，这表明气孔蛋白似乎与胆固醇代谢有关，但具体的调控机制尚不清楚。以上这些问题仍需进一步探究。

名称	货号	规格
Erk5 Antibody	3372S	100ul
Phospho-Erk5 (Thr218/Tyr220) Antibody	3371S	100ul
Erk3 Antibody	4067S	100ul
Rabbit anti-ERK1/2 Polyclonal Antibody	abs130092-50ug	50ug

气孔蛋白激活 ERK 通路对脂肪生成过程的调控机制