p38MAPK在耳科学领域的研究进展

p38MAPK

摘要： p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)是高度保守的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成员，参与多种细胞生理和病理过程。近年来，p38MAPK在耳科学领域的研究逐渐深入，涉及外耳、中耳、内耳以及听觉中枢的多种疾病。本文综述了p38MAPK信号通路在外耳炎性水肿、外耳皮肤免疫反应、中耳炎发病机制、中耳防御机制、内耳先天性疾病、螺旋神经节细胞、内耳免疫、听觉细胞凋亡、耳毒性研究以及噪声性听力损失等方面的研究进展，并探讨了p38MAPK作为治疗靶点的潜力。

1 p38MAPK信号通路简介

p38MAPK是高度保守的丝氨酸/苏氨酸丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成员，共有6个亚型，包括p38α1/α2、p38β1/β2、p38γ和p38δ。其中，p38α分布最广泛，哺乳动物所有组织几乎都能表达；p38β主要在心脏和大脑表达；骨骼肌组织优先表达p38γ；p38δ主要在肺、肾、肠、睾丸、卵巢、肾上腺和垂体表达。p38MAPK在去磷酸化状态下无活性，当细胞受到紫外线、热休克、渗透压、炎性因子、细胞因子(白介素（IL）和肿瘤坏死因子（TNF）)、脂多糖、蛋白合成抑制剂、DNA损伤等刺激后，各种刺激信号传导至上游激活物MKK3、MKK4及MKK6，激活p38MAPK。磷酸化的p38MAPK(p-p38)可活化一系列底物如转录因子、蛋白激酶、胞浆和胞核蛋白等，引发炎症反应、细胞分化、细胞周期停滞、凋亡、衰老、细胞因子产生以及RNA剪接调控等，且这种活化作用通常具有组织细胞特异性。

2 p38MAPK与外耳疾病

2.1 p38MAPK与外耳炎性水肿

多种化合药物可制作外耳炎性水肿动物模型。在苯丙酸乙酯大鼠耳水肿模型中，反式-4-甲氧基肉桂醛（MCD）通过阻断p38MAPK信号传导途径抑制NO和PGE2的产生而具有抗炎活性，从而显著改善大鼠耳水肿。在小鼠二甲苯诱导的急性耳水肿模型中，KYKZL-1作为一种新合成的具有COX/5-LOX双重抑制作用的化合物，同时抑制p38和ERK MAPK的磷酸化来发挥强大的抗炎作用，显著抑制二甲苯诱导的小鼠耳肿胀。

2.2 p38MAPK与外耳皮肤免疫反应

在小鼠外耳局部用2,4-二硝基氟苯（DNFB）致敏可建立大鼠过敏性接触性皮炎（ACD）模型。通过p38MAPK途径和Th1、Th2以及调节性T细胞的协同作用，可明显缓解ACD症状。应用p38抑制剂SB202190治疗后，可明显减轻DNFB引起的耳廓肿胀，减少炎性细胞的浸润，此外还能显著抑制DNFB诱导的除IL-4以外的所有细胞因子的表达和趋化因子的产生。

3 p38MAPK与中耳疾病

3.1 p38MAPK与中耳炎发病机制

中耳炎（OM）是中耳最常见疾病。在大鼠细菌性中耳炎模型中，p38MAPK的细胞内信号传导影响细菌性中耳炎期间中耳粘膜的增生反应。不可分型的流感嗜血杆菌（NTHi）是OM发病的重要细菌病原体，其致病机制与p38MAPK有关。NTHi通过IKKα和p38MAPK的磷酸化增强趋化因子CXC受体4（CXCR4）表达，抑制OM中的IKKα/NF-κB和p38MAPK信号通路，就能抑制NTHi触发的CXCR4活化，从而减轻OM症状。

3.2 p38MAPK与中耳防御机制

中耳腔粘膜上皮细胞会分泌多种抗菌先天免疫分子（AIIMs），这种功能是通过MyD88-IRAK1-TRAF6-p38MAPK途径及Raf-MEK1/2-ERKMAPK途径协同作用产生的。在小鼠感染NTHi后，中耳上皮细胞会分泌IL-1α，后者通过p38MAPK途径上调β-防御素2（BD2）发挥抗菌活性。

4 p38MAPK与内耳疾病

4.1 p38MAPK与内耳先天性疾病

MAP3K1属于丝氨酸/苏氨酸激酶类，p38MAPK作为其下游有效分子参与MAPK级联的调节。在小鼠内耳中，MAP3K1功能的丧失导致耳蜗Corti’s器及毛细胞形态发生改变，听力严重丧失。而在人体中，MAP3K1发生突变后，下游MAPK蛋白p38MAPK和ERK1/2的磷酸化增加，引起以先天性听力障碍为主要特征的46，XY性发育障碍（DSD）。

4.2 p38MAPK与螺旋神经节细胞（SGN）

p38MAPK信号通路可以介导新生大鼠SGN外植体上脑源性神经营养因子（BDNF）诱导的神经突形成，这对SGN的存活至关重要。将富含血小板和生长因子的人体血浆（PRP）添加至从新生大鼠中分离出的SGN，可以显著增加神经元存活时间，同时促进SGN的神经元向外生长，而添加Bay 11（NF-κB抑制剂）和SB203580（p38MAPK抑制剂）则完全逆转了这种效应。

4.3 p38MAPK与内耳免疫

在内耳炎症反应发生时，人体内淋巴囊来源的成纤维细胞可以通过p38MAPK诱导TLR配体产生细胞因子和趋化因子，在炎症反应开始时发挥一定的免疫作用。在耳蜗HEI-OC1细胞中，p38MAPK信号通路的激活促使IL-1β强烈诱导金属基质蛋白酶9（MMP-9）表达，从而诱导炎症反应，地塞米松可通过抑制IL-1β的诱导发挥其在耳蜗的抗炎作用。

4.4 p38MAPK与听觉细胞凋亡

TNF-α在内耳的各种病理状态中被释放，p38MAPK参与了听觉细胞系中TNF-α诱导的毛细胞凋亡过程。在衰老小鼠的毛细胞中，磷酸化的p38MAPK和JNK明显增多，内耳中的氧化应激也明显增加，暗示了p38MAPK可能通过激活所有与氧化应激相关的毛细胞死亡途径，导致老年性聋。

4.5 p38MAPK与耳毒性研究

氨基糖苷类、顺铂类和非甾体类抗炎药（NSAID）是广泛使用的药理学药剂，然而，这些药物都有可能引起短暂或永久性听力丧失和耳鸣等副作用。在大鼠庆大霉素（GM）耳毒性模型研究中，发现GM通过p38MAPK和JNK MAPK的激活加剧氧化应激并引发炎症反应，导致毛细胞的凋亡。

4.6 p38MAPK与噪声性听力损失（NIHL）

噪声引起的听力损伤是多种因素综合作用的结果，而噪声损伤引起内耳的免疫炎症反应可能是噪声损伤的重要环节。将小鼠暴露于120dB倍频带噪声2小时获得小鼠NIHL模型，48小时后磷酸化JNK和p38MAPK的表达在SGN中显示晚期上调，此外在噪声创伤后3小时具有峰值的早期上调，证实p38参与了急性感音神经性听力损失过程。

5 p38MAPK与听觉中枢

由于听觉中枢机制的复杂性，目前对p38MAPK与听觉中枢关系的研究尚少。在成年大鼠听觉脑干神经回路研究中，p38MAPK信号通路传导受小胶质细胞感觉传入神经传导的影响，并且主要依靠ERK1/2和p38MAPK协同作用，参与中枢听觉区域的适应性反应。

6 小结与展望

综上所述，p38MAPK作为重要的信号传导通路参与了外耳、中耳、内耳以及听觉中枢的病理生理过程，在各方面尤其是内耳的正常生理进化过程中有不可替代的作用，同时通过各种途径参与了对机体的防御和保护。但p38MAPK的致病作用同样明显，它能够被各种外来刺激激活和磷酸化，介导多种趋化因子及炎症因子，诱导产生各种炎症和免疫反应。充分了解p38MAPK信号通路和多种细胞因子的联系及其调控机制，通过对p38MAPK信号通路相关分子表达的干预，能为相关耳科疾病的预防和治疗提供新的思考方向。随着p38MAPK研究的不断进展，p38MAPK与耳科学的更多联系将被挖掘发现，p38MAPK将作为重要的治疗靶点，为耳科疾病的治疗提供更多选择和创造更广阔的空间。

 

名称	货号	规格
TERBIUM.SF ULTRA P38MAPK PT180/Y182, 500	TBSU-PP38-B500	EA
TERBIUM.SF ULTRA P38MAPK PT180/Y182, HV	TBSU-PP38-A-HV	EA
Erk3 Antibody	4067S	100ul
Rabbit anti-ERK1/2 Polyclonal Antibody	abs130092-50ug	50ug