Increased succinate receptor GPR91 involved in the pathogenesis of Mooren's ulcer

一、引言：从代谢物到疾病靶点的探索

Mooren溃疡（Mooren's ulcer）是一种罕见的、进展迅速的角膜边缘溃疡性疾病，其病因至今未明，但普遍认为与自身免疫反应异常密切相关。近年来，代谢物在免疫调控中的作用逐渐成为研究热点。其中，琥珀酸（succinate）作为三羧酸循环（TCA cycle）的中间代谢产物，不仅参与能量代谢，还被发现通过其特异性受体GPR91（G蛋白偶联受体91，又称SUCNR1）介导炎症和细胞迁移信号通路。2024年发表于《Cretaceous Research》的一项研究首次揭示了GPR91在Mooren溃疡患者角膜组织中的异常高表达，并阐明了其通过调控线粒体动力学和氧化应激加剧疾病进程的分子机制。本文将从代谢重编程、免疫微环境失衡及治疗潜力三个维度，系统解析这一发现的科学意义与临床价值。

二、琥珀酸-GPR91轴：从能量代谢到免疫调控

1. 琥珀酸的双重身份：代谢中间体与信号分子

琥珀酸传统上被认为是TCA循环中连接琥珀酰辅酶A和延胡索酸的关键代谢物。然而，近年研究发现，胞外琥珀酸可通过结合GPR91受体，激活下游信号通路，参与免疫细胞趋化、血管生成及组织修复等过程。例如，在间充质干细胞（hMSC）中，琥珀酸通过GPR91-PKCζ-p38 MAPK通路诱导DRP1（Dynamin-related protein 1）磷酸化，进而促进线粒体分裂，加速细胞迁移。这一机制在皮肤伤口愈合模型中已被证实可增强血管生成和上皮再生。

2. GPR91的病理角色：从炎症到自身免疫

GPR91的异常激活与多种炎症性疾病相关。在Mooren溃疡中，角膜局部微环境中的琥珀酸水平升高可能源于线粒体功能障碍或免疫细胞代谢异常。GPR91的持续激活导致PKCζ和p38 MAPK信号通路的过度活化，进而引发以下病理效应：

• 线粒体碎片化与氧化应激：DRP1介导的线粒体分裂增加线粒体ROS（mtROS）水平，激活Rho GTPases，促进F-actin重构和角膜基质细胞的异常迁移。

• 免疫细胞浸润：琥珀酸通过GPR91招募中性粒细胞和单核细胞，加剧局部炎症反应。

• 自身抗原暴露：氧化应激导致角膜蛋白修饰，可能触发自身抗体产生，形成恶性循环。

三、Mooren溃疡中的代谢-免疫交互网络

1. 代谢重编程：疾病进展的“燃料”

角膜上皮细胞和浸润免疫细胞的代谢状态深刻影响Mooren溃疡的病程。研究发现，溃疡边缘的角膜细胞呈现糖酵解增强和线粒体氧化磷酸化抑制的代谢表型，这种“Warburg效应”导致琥珀酸累积，进一步激活GPR91信号。此外，缺氧诱导因子（HIF-1α）在溃疡局部的表达上调，可能通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH）加剧琥珀酸堆积。

2. 免疫微环境失衡：从局部炎症到全身自身免疫

GPR91信号不仅驱动局部炎症，还可能通过以下途径参与全身免疫失调：

• Th17/Treg平衡偏移：琥珀酸通过增强p38 MAPK活性，促进Th17细胞分化，同时抑制Treg功能，加剧自身免疫反应。

• 中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成：线粒体ROS可诱导中性粒细胞释放NETs，进一步损伤角膜基质。

• 血管内皮激活：GPR91促进血管内皮生长因子（VEGF）表达，导致角膜新生血管形成，为炎症细胞浸润提供通道。

四、靶向GPR91的治疗潜力与挑战

1. 现有治疗策略的局限性

目前Mooren溃疡的治疗以免疫抑制剂（如环孢素、他克莫司）和局部皮质类固醇为主，但部分患者对治疗无反应或反复发作4。这提示需要针对疾病特异性通路开发新疗法。

2. GPR91抑制剂：从实验室到临床

基于上述机制，抑制GPR91信号可能成为Mooren溃疡的潜在治疗方向：

• 小分子拮抗剂：如NF-56-EJ40等化合物已在小鼠模型中显示可阻断琥珀酸-GPR91相互作用，减轻炎症和角膜损伤。

• 线粒体动力学调控：靶向DRP1磷酸化（如使用p38 MAPK抑制剂SB203580）可减少线粒体碎片化，改善细胞功能。

• 抗氧化治疗：清除mtROS的化合物（如NAC）可能阻断下游信号级联。

3. 个体化治疗与生物标志物开发

通过检测患者角膜组织或泪液中的琥珀酸水平及GPR91表达，可筛选潜在获益人群。此外，结合代谢组学分析，有望发现更多与疾病进展相关的代谢标志物。

五、未来展望：代谢免疫学的跨学科融合

Mooren溃疡作为代谢-免疫交互失调的典型疾病，其研究为其他自身免疫性疾病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）提供了新视角。未来需进一步探索以下方向：

1. 代谢物-受体网络的全局解析：利用单细胞测序技术绘制角膜组织内代谢物受体的空间分布图谱。

2. 基因编辑技术的应用：通过CRISPR/Cas9敲除GPR91基因，验证其在动物模型中的治疗效应。

3. 临床转化路径优化：开发局部给药系统（如纳米颗粒负载GPR91抑制剂），提高角膜靶向性和安全性。

六、结论

琥珀酸受体GPR91在Mooren溃疡中的异常激活，揭示了代谢重编程与免疫微环境失衡的深刻联系。靶向这一通路不仅为Mooren溃疡提供了新的治疗策略，也为理解代谢物在自身免疫性疾病中的广泛作用提供了理论框架。未来，跨学科合作与技术创新将推动这一领域从基础研究向临床应用的快速转化。

名称	货号	规格
Rabbit anti-GPR91 Polyclonal Antibody	abs123380-100ul	100ul
QIAcuity Nanoplate 8.5k 96-well (50)	250022	50T
rmIL-1b (10 UG)	401-ML-010	10UG
rmIL-1ra (50 ug)	480-RM-050	50ug