ERK：细胞外调节蛋白激酶及其信号通路

ERK

简介

ERK（Extracellular Regulated Protein Kinases）即细胞外调节蛋白激酶，包括ERK1和ERK2，是将信号从细胞表面受体传导至细胞核的关键激酶。ERK1和ERK2的分子量分别为44kDa和42kDa。当ERK1/2被磷酸化激活后，会从胞质转位到核内，进而介导Elk-1、ATF、Ap-1、c-fos和c-Jun等转录因子的活化，参与细胞增殖与分化、细胞形态维持、细胞骨架构建、细胞凋亡和细胞癌变等多种生物学反应。

ERK家族成员

ERK是20世纪80年代末期发现的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，主要传递丝裂原信号。ERK家族有5个亚族，包括ERK1~ERK5，其中ERK1和ERK2途径研究最为彻底，广泛表达于不同细胞内，参与调节减数分裂、有丝分裂等功能。多种刺激因子如生长因子、细胞因子、病毒等都可激活这两条途径。

研究进展

细胞的生命活动极其复杂，必须受到严格调控。细胞通过建立复杂的信号转导网络，实现与外界环境的信息交流和细胞间的信息传递。在信号网络中，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号传递途径起着重要作用，控制细胞生长、发育、分裂、死亡等过程。ERK作为MAPK家族的一员，其信号传递途径是调节细胞生长、发育及分裂的核心，遵循MAPKs的三级酶促级联反应，即上游激活蛋白→MAPK激酶的激酶（MAPKKK）→MAPK激酶（MAP-KK）→MAPK。具体为Ras-Raf-MEK-ERK途径，但对于该途径的上游蛋白及各激酶的激活机制，以及与多种疾病的关系仍需进一步研究。

ERK途径的上游蛋白及各激酶的激活机制

Ras蛋白：Ras蛋白是Raf-MEK-ERK途径的上游蛋白，是最早发现的小G蛋白，具有活化态的GTP结合构象与失活态的GDP结合构象。Ras受多种刺激因子激活，如EGF、TNF等。当胞外信号与受体结合后，形成受体-Grb2-SOS复合物，SOS促使GTP取代Ras上的GDP，使Ras由失活态转变为活化态，启动Ras通路。

Raf：Raf是40～75kD的Ser/Thr蛋白激酶，有三种类型：Raf-1、A-Raf、B-Raf。Ras作为其上游激活蛋白，与Raf-1N-端的两个区域结合后，将Raf从胞浆转移到胞膜，在胞膜上Raf被激活，但具体机制仍不清楚，只知与Raf的丝/苏氨酸的磷酸化有关。

MEK（MAPK/ERK激酶）：MEK分为分子量44kD和45kD的MEK1和MEK2两种。Raf被激活后，其C端催化区能与MEK结合，并使其催化区第Ⅷ亚区中两个Ser磷酸化，从而使MEK激活。MEK属于双重特异性激酶，使Tyr和Thr两个调节位点磷酸化而激活ERK。

MAPK/ERK：MAPK/ERK是一种Ser/Thr蛋白激酶。活化的MEK通过其N端区域与ERKs直接连接，催化ERK的亚功能区8“TEY盒”中的Tyr和Thr残基双特异性磷酸化，激活ERK。MEKs不仅仅是ERK的激活物，还可能是ERK在胞浆中的锚定器。

ERK途径与疾病的联系

肿瘤：ERKs调节细胞增殖、分化和存活，是多种生长因子的下游蛋白。在肿瘤侵袭和转移过程中，ERK信号级联反应作用于核转录因子如AP-1、NF-κB等，调控基因表达。在多种人类癌症中都可发现ERK的过度激活。已开始寻找针对ERK途径中各个环节的抑制物，用以切断信号转导的途径，从而达到治疗疾病的目的。

糖尿病肾病：高糖和AngⅡ是糖尿病肾病的主要致病因子，均可致系膜细胞ERK胞核转位、激活。高糖激活ERK的机理不清，但已证实高糖-PKC通路参与了ERK的激活。可见，ERK参与了糖尿病肾病的发生。

其他：ERK在HIV-1病毒的复制和感染过程中起着直接作用，且与人类免疫缺陷调节蛋白Nef关系密切。Nef表达时，诱导MEK、ERK活性增加，通过启动该途径来发挥其调节功能。对ERK通路的阻断能有效防止HIV-1病毒感染。此外，ERK在阿尔茨海默病的发病机制中也逐渐受到关注。

ERK与白血病的联系

ERK1/2的过度激活：白血病细胞存活或凋亡常取决于ERK存活信号通路和凋亡信号通路间的动态平衡。在白血病细胞中，ERK活性升高1.5-2倍，能通过磷酸化活化氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，刺激DNA的合成，促进白血病细胞增殖。ERK还可通过RSK蛋白下调细胞周期转换抑制酶MYT1的活性水平，促进白血病细胞的细胞周期转换、有丝分裂、增殖。此外，ERK还可通过增强转录相关的活化蛋白AP-1的活性，间接刺激白血病细胞的增殖，抗凋亡。

与一些活性物质的关系：血管生长抑素可阻断血管内皮生长因子受体对ERK1的磷酸化活化作用，使ERK1的活性明显下降。降钙素基因相关肽(CGRP)可促使ERK1/2磷酸化而上调相关基因表达。酸性成纤维细胞生长因子的N端缺失物可通过上调ERK1/2及Grb2的表达，促进白血病细胞的增殖。

展望

Ras/Raf/MEK/ERK途径是最重要的信号转导途径之一，涉及调节细胞的多种生理功能，并在多种疾病的发病机制及病理生理过程中发挥重要作用。尽管对于该途径中的一些细节问题仍不明了，已有人开始通过抑制该途径上的一些蛋白质或激酶活性来找到治疗疾病的药物及方法。相信在今后的几年中，对ERK通路在体内的作用机制将会阐明得更清楚，从而在疾病的预防和治疗过程中发挥更大的作用。

 

 

名称	货号	规格
Erk5 Antibody	3372S	100ul
Phospho-Erk5 (Thr218/Tyr220) Antibody	3371S	100ul
Erk3 Antibody	4067S	100ul
Rabbit anti-ERK1/2 Polyclonal Antibody	abs130092-50ug	50ug