Wnt/β-Catenin信号通路

受体激活与信号启动

Wnt配体作为分泌型糖蛋白，与细胞膜上的Frizzled受体及LRP5/6共受体结合形成三聚体复合物。这一过程可被R-spondin增强——通过与LGR5/6受体结合抑制ZNRF3/RNF43的泛素化酶活性，减少Frizzled受体内吞降解，从而提升细胞对Wnt信号的敏感性 。

 β-Catenin稳定性调控

信号关闭状态：未结合Wnt时，APC/Axin/GSK-3β/CK1α构成"破坏复合物"，通过连续磷酸化标记β-Catenin的N端降解基序，促使其被β-TrCP介导的泛素化-蛋白酶体系统分解 ^ 。此时β-Catenin主要参与E-钙黏蛋白介导的细胞黏附。

信号激活状态：Wnt配体结合后，Dvl蛋白被磷酸化并引发复合物重构，GSK-3β从破坏复合物中解离。稳定的β-Catenin在Rac1协助下转运入核，取代TCF/LEF转录因子结合的Groucho抑制子，招募CBP/p300等辅激活因子启动靶基因转录 。

 核内转录调控网络

β-Catenin不仅与TCF/LEF协同激活Cyclin D1、c-Myc等增殖相关基因，还能与HIF-1α、SOX2等因子互作，形成细胞类型特异的调控网络。其C端转录激活结构域可结合染色质重塑复合物（如SWI/SNF），实现表观遗传层面的基因表达重编程 。

通路交互与疾病关联

1. 多信号整合特性
Wnt通路通过以下方式与其他发育信号交叉对话：

• BMP/Smad：Smad4与β-Catenin竞争性结合TCF，实现分化/增殖平衡
• FGF/MAPK：MAPK磷酸化TCF增强转录活性
• Hedgehog：共享Gli与β-Catenin的协同靶基因启动子 

2. 病理机制与治疗靶点

• 肿瘤发生：APC突变（结直肠癌）、CTNNB1（β-Catenin编码基因）点突变（肝癌）导致通路过度激活。突变型β-Catenin抵抗磷酸化降解，在核内异常聚集驱动EMT和转移 
• 代谢疾病：GSK-3β双重角色使其成为糖尿病（胰岛素信号）与阿尔茨海默病（tau蛋白磷酸化）的潜在靶点
• 再生医学：内耳毛细胞再生、肠道干细胞维持均依赖精确的Wnt信号梯度 

通路分类与功能拓展

该通路的复杂性体现在：同一Wnt配体（如Wnt5a）可通过不同受体组合激活经典或非经典通路，其最终效应取决于细胞微环境中的Ror2/Ryk等辅助受体表达谱 。这种可塑性为靶向治疗提供了精准调控的可能性。