转化生长因子-β（TGF-β）：多功能细胞因子的生物学功能与应用前景

转化生长因子-β（TGF-β）

一、TGF-β的产生

转化生长因子-β（TGF-β）是一种多功能的分泌型细胞因子，广泛存在于多种细胞中。机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β，这种非活性状态的TGF-β又称为潜伏相关肽（LAP）。在体外，LAP可以通过酸处理被活化；在体内，酸性环境如骨折附近和正在愈合的伤口处，以及蛋白本身的裂解作用均可使TGF-β复合体变为活化状态。TGF-β在细胞分化活跃的组织中含量较高，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。其中，TGF-β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β2在猪血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β3主要由间充质起源的细胞产生。此外，活化后的T细胞或B细胞产生TGF-β的水平比静止细胞明显为高。几乎所有肿瘤细胞内均可检测到TGF-β mRNA，神经胶质细胞瘤在体内可分泌较高水平的TGF-β。

二、TGF-β的分子结构

1985年，TGF-β的基因克隆成功，并在大肠杆菌内得到表达。在哺乳动物中，至少发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四个亚型。TGF-β由两个结构相同或相近的、分子量为12.5kDa的亚单位借二硫键连接的双体组成。人TGF-β cDNA序列研究表明，单体的TGF-β1由112个氨基酸残基组成，由含400个氨基酸残基的前体分子（per-pro-TGF-β）从羧基端裂解而来。TGF-β1与TGF-β2有71%的氨基酸同源性，TGF-β1与TGF-β3有77%的同源性，TGF-β2与TGF-β3有80%的同源性。TGF-β与TGF-β超家族其他成员有30%～40%的同源性。人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的基因分别定位于染色体19q3、1q41和14q24，均含有7个外显子，核苷酸序列有高度同源性。

三、TGF-β的受体

许多细胞表面都存在TGF-β受体。TGF-β受体存在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三种形式，分子量分别为53kDa、70～85kDa和250～350kDa。Ⅰ、Ⅱ型TGF-β受体均为糖蛋白，它们与TGF-β1的亲和力比与TGF-β2的亲和力大10～80倍。Ⅲ型受体是一种蛋白聚糖（proteoglycan），与TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的亲和力近似，是TGF-β的主要受体，可能在TGF-β发挥生物学功能中起主要作用。TGF-βRⅢ又名Endoglin，CD105，TGF-β1和TGF-β3为其主要配体。Ⅱ型TGF-β受体胞浆区具有丝氨酸/苏氨酸激酶区。当TGF-β诱导增殖时，G蛋白可能参与诱导过程，此外，TGF-β促进Ca2+内流和胞内IP3水平的升高，激活PKC。

四、TGF-β的生物学功能

TGF-β在多种生物学过程中发挥重要作用，包括细胞生长、分化、免疫调节和组织修复等。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3功能相似，一般来说，TGF-β对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。

（一）抑制免疫活性细胞的增殖

TGF-β能够抑制多种免疫细胞的增殖，包括抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所诱导的小鼠造血前体细胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核细胞对IL-3T和CSF的反应性。此外，TGF-β还能抑制ConA诱导或ConA与IL-2、IL-6联合诱导的胸腺细胞增殖，抑制丝裂原、同种异体抗原刺激的T细胞增殖或IL-2依赖的T细胞生长，以及抑制SAC刺激后IL-2依赖的B细胞增殖。

（二）对细胞表型的调节

TGF-β能够调节多种细胞表型，包括抑制IL-2诱导的T细胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表达，对CD3表达未见有影响。此外，TGF-β还能抑制IFN-γ诱导黑素瘤细胞MHCⅡ类抗原表达。

（三）抑制淋巴细胞的分化

TGF-β在淋巴细胞分化过程中也发挥抑制作用，包括抑制IL-2和BCDF依赖的B细胞分泌IgM，促进B细胞分泌Ig类型转换为IgA和IgE。此外，TGF-β还能抑制混合淋巴细胞培养（MLC）中CTL、NK和LAK功能，这种抑制作用可被TNF-α（小鼠MIC）或IL-2（人MLC）所逆转。TGF-β还抑制PBMC中NK活性以及NK细胞对TNF-α的反应性，抑制ConA和IL-2、IL-6协同诱导小鼠胸腺MHC非限制杀伤性细胞的活性。

（四）抑制细胞因子产生

TGF-β能够抑制多种细胞因子的产生，如抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的产生。

（五）其他调节作用

TGF-β还具有多种其他调节作用，包括促进成纤维细胞、成骨细胞和雪旺氏细胞的生长，抑制上皮细胞、破骨细胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形成，促进细胞外基质（ECM）如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM的降解，单核细胞和成纤维细胞的趋化剂，但不引起胶颗粒和氧化物的产生，抑制淋巴细胞与内皮细胞的粘附，促进嗜碱性粒细胞释放组织胺。

（六）TGF-β1与原癌基因表达

TGF-β1能诱导c-sis的表达，但抑制c-myc的表达，这种诱导或抑制作用与作用细胞种类及TGF-β的不同功能有关。例如，TGF-β诱导成纤维细胞中c-sis基因表达，与促进其在软琼脂中生长有关；而对上皮角朊细胞生长的抑制则与抑制c-myc基因表达有关。TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在大多数生物学作用方面非常相似，但在有些作用方面可有很大差异。

五、TGF-β的应用前景

TGF-β在治疗伤口愈合、促进软骨和骨修复以及通过免疫抑制治疗自身免疫性疾病和移植排斥等方面具有潜在的应用前景。在肿瘤治疗中，TGF-β信号通路的抑制在胃肠道恶性肿瘤中展现出应用价值。例如，在肝细胞癌（HCC）中，TGF-β表达水平升高，且与肿瘤进展、耐药性相关。此外，TGF-β在癌症免疫应答的调控中也发挥重要作用，通过影响免疫细胞的分化和功能，调节免疫应答的强度和持续时间。

综上所述，TGF-β作为一种多功能细胞因子，在细胞生长、分化、免疫调节和组织修复等方面发挥着重要作用。其在多种生物学过程中的关键作用使其成为潜在的治疗靶点，具有广阔的应用前景。

名称	货号	规格
TGF-β RI Kinase Inhibitor VII	abs811919-5mg	5mg
TGF-β RI Kinase Inhibitor III	abs42028302-2mg	2mg
TGF-β RII Antibody, anti-human, Vio® Bright B515, REAfinity™	130-115-026	EA
TGF-β RII Antibody, anti-human, Vio® Bright V423, REAfinity™	130-130-733	EA