JAK-STAT 信号通路：细胞通信的核心枢纽

JAK-STAT

一、JAK-STAT 信号通路简介

JAK-STAT 信号通路是细胞内蛋白质之间相互作用的一系列链式反应，参与了免疫、细胞分裂、细胞死亡和肿瘤形成等过程。该通路将细胞外的化学信号传递到细胞核，通过转录过程激活基因。JAK-STAT 信号传导的三个关键部分包括：Janus 激酶（JAKs）、信号传导和转录激活蛋白（STATs）、以及受体（用于结合化学信号）。中断的 JAK-STAT 信号传导可能导致各种疾病，如皮肤病、癌症和影响免疫系统的疾病。

二、JAK-STAT 信号通路的作用机制

（一）机理

JAK-STAT 途径的机理可以分为以下四个关键步骤：

细胞因子（如干扰素、白细胞介素等）与质膜受体特异性结合，引发受体构象改变并导致二聚化，形成同源二聚体。受体二聚化有助于各自结合的 JAK 相互靠近，使彼此酪氨酸残基发生交叉磷酸化，从而激活 JAK 的活性。
活化的 JAK 继而磷酸化受体胞内端酪氨酸残基，使活化受体上磷酸酪氨酸成为具有 SH2 结构域的 STAT 或具有 PTB 结构域的其他胞质蛋白的锚定位点。
STAT 通过 SH2 结构域与受体磷酸化的酪氨酸残基结合，继而 STAT 的 C 端酪氨酸残基被 JAK 磷酸化。磷酸化的 STAT 分子即从受体上解离下来。
两个磷酸化的 STAT 分子依靠各自的 SH2 结构域结合形成同源二聚体，从而暴露其核定位信号 NLS。二聚化的 STAT 转位到细胞核内与特定基因的调控序列结合，调节相关基因的表达。

（二）与其他途径整合

JAK-STAT 途径可以与其他细胞信号传导途径相互结合，例如 PI3K/AKT/mTOR 途径。当 JAKs 被激活并在受体上磷酸化酪氨酸残基时，具有 SH2 结构域的蛋白质（如 STATs）可以结合到磷酸酪氨酸上，从而发挥它们的功能。像 STATs 一样，PI3K 蛋白也具有 SH2 结构域，因此也能够结合到这些磷酸化的受体上。因此，激活 JAK-STAT 途径也可以激活 PI3K/AKT/mTOR 信号传导。

JAK-STAT 信号传导还可以与 MAPK/ERK 途径结合。首先，MAPK/ERK 信号传导的一个重要蛋白质，称为 Grb2，具有 SH2 结构域，因此它可以结合到 JAKs 磷酸化的受体上（与 PI3K 类似）。Grb2 接着促进 MAPK/ERK 途径的进行。其次，由 MAPK/ERK 途径激活的一个蛋白质，称为 MAPK，可以磷酸化 STATs，这可以增加 STATs 诱导的基因转录。

三、JAK-STAT 信号通路的功能

（一）细胞因子受体

考虑到许多 JAKs 与细胞因子受体相关联，JAK-STAT 信号传导途径在细胞因子受体信号传导中扮演着重要角色。由于细胞因子是由免疫细胞产生的物质，可以改变邻近细胞的活性，JAK-STAT 信号传导的影响通常在免疫系统的细胞中更为明显。例如，JAK3 对 IL-2 的响应活化对淋巴细胞的发育和功能至关重要。此外，一项研究表明，JAK1 是执行 IFNγ、IL-2、IL-4 和 IL-10 的细胞因子受体信号传导所必需的。

细胞因子受体信号传导中的 JAK-STAT 途径可以激活 STATs，这些 STATs 可以与 DNA 结合，并允许涉及免疫细胞分裂、存活、激活和招募的基因转录。例如，STAT1 可以使抑制细胞分裂和刺激炎症的基因转录。此外，STAT4 能够激活 NK 细胞，而 STAT5 可以促进白血细胞的形成。对细胞因子（如 IL-4）的反应中，JAK-STAT 信号传导还能刺激 STAT6，它可以促进 B 细胞增殖、免疫细胞存活，以及 IgE 抗体的产生。

（二）发育

JAK-STAT 信号传导在动物发育中起着重要作用。该途径可以促进血细胞分裂，以及分化。在一些 JAK 基因出现故障的果蝇中，可能会发生过多的血细胞分裂，潜在地导致白血病。JAK-STAT 信号传导也与人类和小鼠中过度的白细胞分裂有关。

这一信号传导途径对于果蝇（黑腹果蝇）眼睛的发育也至关重要。当 JAKs 编码基因发生突变时，眼睛中的一些细胞可能无法分裂，而其他细胞，如感光细胞，已被证明无法正确发育。在黑腹果蝇中完全移除一个 JAK 和一个 STAT 会导致果蝇胚胎的死亡，而 JAKs 和 STATs 编码基因的突变可能导致果蝇身体模式的畸形，特别是在形成身体节段方面的缺陷。

四、JAK-STAT 信号通路的临床意义

（一）与免疫系统相关的疾病

JAK3 可用于 IL-2、IL-4、IL-15 和 IL-21（以及其他细胞因子）的信号传导；因此，JAK3 基因突变的患者通常会经历影响免疫系统许多方面的问题。例如，非功能性 JAK3 会导致严重联合免疫缺陷病（SCID），这导致患者没有 NK 细胞、B 细胞或 T 细胞，这会使 SCID 个体容易受到感染。已显示与 JAK3 信号传导的 STAT5 蛋白质的突变可能导致自身免疫疾病。

有研究表明，STAT1 和 STAT2 基因突变的患者更容易感染细菌和病毒。此外，STAT4 突变与类风湿性关节炎有关，STAT6 突变与哮喘相关。

JAK-STAT 信号传导途径出现故障的患者还可能经历皮肤疾病。例如，非功能性细胞因子受体和 STAT3 过表达都与银屑病有关（一种与红色、脱屑皮肤相关的自身免疫性疾病）。STAT3 在银屑病中扮演重要角色，因为 STAT3 可以控制 IL-23 受体的产生，而 IL-23 可以帮助 Th17 细胞的发展，而 Th17 细胞可以诱导银屑病。此外，由于许多细胞因子通过 STAT3 转录因子发挥作用，STAT3 在维持皮肤免疫中起着重要作用。此外，由于 JAK3 基因突变的患者没有功能性的 T 细胞、B 细胞或 NK 细胞，他们更容易发展皮肤感染。

（二）癌症

癌症涉及身体某部位异常且不受控制的细胞生长。因此，由于 JAK-STAT 信号传导可以允许涉及细胞分裂的基因转录，过度的 JAK-STAT 信号传导的一个潜在影响是癌症形成。高水平的 STAT 活化与癌症有关；特别是，高量的 STAT3 和 STAT5 活化主要与更危险的肿瘤相关。例如，过多的 STAT3 活动与治疗后黑色素瘤（皮肤癌）复发的可能性增加有关，异常高的 STAT5 活动与患者死于前列腺癌的可能性更大有关。改变的 JAK-STAT 信号传导也可能涉及乳腺癌的发展。乳腺（位于乳房内）的 JAK-STAT 信号传导在怀孕和青春期期间可以促进细胞分裂和减少细胞凋亡，因此如果过度激活，可能形成癌症。高 STAT3 活动在这个过程中扮演重要角色，因为它可以允许涉及细胞分裂的基因（如 BCL2 和 c-Myc）的转录。

JAK2 的突变可能导致白血病和淋巴瘤。特别是，JAK2 基因的第 12、13、14 和 15 外显子的突变被认为是发展淋巴瘤或白血病的风险因素。此外，突变的 STAT3 和 STAT5 可以增加 NK 细胞和 T 细胞中的 JAK-STAT 信号传导，促进这些细胞的高度增殖，并增加发展白血病的可能性。此外，由红细胞生成素（EPO）介导的 JAK-STAT 信号传导途径，通常允许红细胞的发展，可能在白血病患者中发生改变。

五、JAK-STAT 信号通路的起源

JAK-STAT 途径在脊椎动物中无处不在，但在某些（但不是全部）后生动物中也可以作为完整途径发现。在果蝇中发现了完成完整的生物学过程所必需的 JAK-STAT 途径。JAK，STAT 和 PIAS 有单一同源物，还有三个 SOCS 同源物。每一个上述成分起作用的方式都与其哺乳动物对应物的方式相同。此外，有一个单一的 JAK-STAT 途径受体 Domeless 与脊椎动物白介素 6（IL-6）受体家族的细胞因子结合模块显示出弱相似性。一个预测的基因 CG14225 编码与 Domeless 相似的推定蛋白质，但没有和功能分析有关的报道。在果蝇中，只有分泌配体的未配对（Upd）家族成员 Upd 和 Upd3 被证明可以激活 JAK/STAT 通路，但 Upd2 却没有相关报道。尽管 Upds 与细胞因子没有序列相似性，但预测的很高比例的 α 螺旋与其整体结构与细胞因子类似的性质相符合。对果蝇基因组的测序发现了其他 JAK-STAT 通路分子的潜在同源性，包括 STAM、StIP 和 SH2-B/APS/Lnk 家族连接物。目前还没有这些基因的突变来测试其在 JAK-STAT 信号转导中的功能。对于其他一些生物，例如秀丽隐杆线虫和网柄菌属，没有完整的功能性 JAK-STAT 组件，但是可以找到某些 JAK-STAT 通路蛋白的同源物。例如，网柄菌属中的 STAT 同源物对于趋化性，分化过程中茎前细胞的移动以及茎特异性基因的抑制是必需的。但是，在网柄菌属中没有 JAK，STAT 激活是由 G 蛋白偶联受体（GPCR）介导的。尽管这种联系仍存在争议，其机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，GPCR 也可以通过哺乳动物的 STATs 发出信号。这种潜在的机制共性表明，甚至在后生动物出现之前，JAK-STAT 途径的某些部分可能已经出现。来自其他生物体和突变体的可鉴定同源基因组序列将极大地帮助阐明 JAK-STAT 信号通路的进化机制。

名称	货号	规格
Jak/Stat Pathway Inhibitors Antibody Sampler Kit	8343T	1Kit
Jak/Stat Pathway Inhibitors Antibody Sampler Kit, BioAssay™	473958-5x20ul	5x20ul
StIP-1 is a novel Jak/STAT anchoring protein.\\n\\nApplications: \\nSuitable for use in Western Blot and Immunoprecipitation. Other applications not tested.	S7973-57-200ug	200ug
ISRE Reporter BioAssay™ Kit (JAK/STAT Signaling Pathway)	171911-500Tests	500Tests