T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）：结构与功能的分子交响曲

T细胞受体（T Cell Receptor, TCR）

T细胞受体（T cell receptor, TCR）是T细胞特异性识别抗原的核心分子，其介导的信号传导在免疫系统的发育、分化及效应功能中扮演关键角色。从胸腺中T细胞的发育筛选到外周免疫应答的精准调控，TCR不仅是免疫识别的“探针”，更是免疫平衡的“调节器”。本文将系统阐述TCR的结构、信号通路、调控机制及其在疾病与治疗中的应用。

一、TCR的结构：分子识别的精密设计

1. 异二聚体组成与多样性

TCR是由两条跨膜肽链（α链和β链，或γ链和δ链）通过二硫键连接形成的异二聚体。约95%的T细胞为αβ型TCR，主要识别MHC分子提呈的抗原肽；而γδ型TCR（占5%）多与固有免疫相关，可直接识别脂类或小分子抗原。

可变区（V区）：位于肽链N端，包含互补决定区（CDR1、CDR2、CDR3），直接结合抗原肽-MHC复合物（pMHC）。CDR3的序列高度多样，是TCR特异性识别的基础。
恒定区（C区）：维持结构稳定，并通过铰链区连接跨膜段。
跨膜区与CD3复合物：TCR的跨膜区含带正电荷的氨基酸，与CD3分子（γ、δ、ε、ζ链）的负电荷跨膜区非共价结合。CD3的胞质区含免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），每个CD3ζ链有3个ITAM，是信号传导的核心元件。

2. 共受体的辅助作用

CD4+和CD8+ T细胞分别通过共受体CD4和CD8分子结合MHC II类或I类分子，增强TCR-pMHC结合的亲和力，并招募激酶Lck至信号复合体附近。

二、TCR-pMHC复合物：抗原识别的分子密码

抗原提呈细胞（APC）表面的MHC分子分为两类：

MHC I类分子：提呈内源性抗原肽（如病毒蛋白），供CD8+ T细胞识别。
MHC II类分子：提呈外源性抗原肽（如细菌蛋白），供CD4+ T细胞识别。

TCR对pMHC的识别具有“双特异性”：既需识别抗原肽的特定序列，又需与MHC分子的多态区结合。这种“双重锚定”机制确保T细胞仅对与自身MHC相容的抗原产生应答，即MHC限制性。

三、TCR信号通路：从膜外识别到核内应答

1. 信号起始：ITAM磷酸化与激酶级联

Lck与ITAM磷酸化：TCR结合pMHC后，共受体CD4/CD8将Lck（Src家族激酶）招募至复合体附近。Lck磷酸化CD3链ITAM中的酪氨酸残基，形成SH2结构域结合位点。
ZAP-70的招募与活化：磷酸化的ITAM招募ZAP-70（ζ链相关蛋白激酶70），Lck进一步磷酸化并激活ZAP-70，启动下游信号。

2. 信号放大：PLCγ1与第二信使

磷脂酶Cγ1（PLCγ1）的激活：ZAP-70磷酸化接头蛋白LAT（Linker for Activation of T cells），形成信号枢纽。PLCγ1被ITK激酶磷酸化后，水解PIP2生成DAG和IP3。
- DAG途径：激活PKCθ和Ras-MAPK通路，诱导转录因子AP-1和NF-κB入核。
- IP3途径：释放内质网钙库中的Ca²⁺，并通过CRAC通道引发胞外Ca²⁺内流。钙离子结合钙调蛋白后激活钙调磷酸酶，促使NFAT去磷酸化并转位至核内。

3. 转录调控与T细胞活化

上述信号通路协同激活AP-1、NF-κB和NFAT，驱动IL-2、IFN-γ等效应细胞因子的表达，促进T细胞增殖与分化。

四、TCR信号的精准调控：平衡免疫应答的双刃剑

1. 正向调控：共刺激信号

CD28-B7通路：APC表面的B7分子与T细胞CD28结合，增强PI3K-Akt信号，促进细胞存活和代谢重编程。
共刺激分子ICOS、4-1BB：进一步放大效应T细胞功能。

2. 负向调控：免疫检查点

CTLA-4：与CD28竞争结合B7，传递抑制信号，限制T细胞过度激活。
PD-1：与配体PD-L1/L2结合后，抑制ZAP-70和PI3K活性，诱导T细胞耗竭。
酪氨酸磷酸酶（如SHP-1/2）：去磷酸化信号分子，终止激活信号。

临床应用：CTLA-4和PD-1抑制剂（如伊匹木单抗、帕博利珠单抗）通过阻断抑制信号，恢复T细胞抗肿瘤活性，成为癌症免疫治疗的里程碑。

五、TCR与疾病：从免疫失衡到治疗靶点

1. 自身免疫病

TCR信号过度激活或调控失常可导致自身反应性T细胞攻击宿主组织，如类风湿性关节炎（RA）和多发性硬化症（MS）。靶向TCR信号分子（如JAK抑制剂）已用于临床。

2. 免疫缺陷

TCR信号缺陷（如ZAP-70突变）导致严重联合免疫缺陷（SCID），患者需造血干细胞移植。

3. 肿瘤免疫逃逸

肿瘤细胞通过上调PD-L1或下调MHC表达逃避免疫监视。TCR基因工程改造（如CAR-T、TCR-T疗法）可增强T细胞识别肿瘤抗原的能力。

六、前沿进展与未来展望

TCR基因编辑技术：CRISPR技术用于优化TCR亲和力或减少交叉反应。
单细胞测序：解析TCR克隆多样性在感染、肿瘤微环境中的动态变化。
新型免疫检查点：LAG-3、TIM-3等靶点的药物开发。
个性化免疫治疗：基于患者特异性TCR谱设计个体化疫苗或疗法。

结语

TCR不仅是T细胞识别抗原的“分子眼睛”，更是免疫应答的“指挥棒”。其信号通路的复杂性与调控精密性体现了生命系统的智慧。随着对TCR机制的深入解析，未来有望在癌症、自身免疫病及感染性疾病中实现更精准的免疫干预，开启免疫治疗的新纪元。

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T-5224	abs810260-5mg	5mg
Calnexin-T-93多抗	bulk-Calnexin-T-93-ea	ea
LDL receptor Recombinant Rabbit mAb (SDT-057-57)	S0B2054-10ul	10ul