Regorafenib plus nivolumab in unresectable hepatocellular carcinoma: the phase 2 RENOBATE trial

引言

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第三大原因，其中约70%的患者确诊时已处于不可切除的晚期阶段。尽管近年来靶向治疗与免疫检查点抑制剂的发展为患者带来新希望，但单药治疗的客观缓解率（ORR）仍普遍低于30%，且中位生存期多局限于12-14个月。在此背景下，RENOBATE II期临床试验首次探索了瑞戈非尼（Regorafenib）与纳武利尤单抗（Nivolumab）联合方案的临床潜力。该研究通过科学设计、多维分析及严谨随访，为晚期HCC的综合治疗提供了重要循证依据。

试验设计与方法学创新

1. 精准定位目标人群

研究纳入47例未经系统治疗的BCLC B/C期不可切除HCC患者，严格筛选标准包括：

• 肝功能限定：Child-Pugh A级，确保药物代谢安全性；
• 体能状态：ECOG评分0-1分，排除严重基础疾病干扰；
• 病灶特征：允许合并门静脉分支癌栓（Vp1-3级），但排除主干癌栓超过50%管腔者。
  基线数据显示，入组患者中42.9%存在肝外转移，77.8%伴大血管侵犯，高度契合晚期HCC的临床现实。

2. 剂量优化与给药时序

基于前期药代动力学研究，采用分阶段剂量调整策略：

• 纳武利尤单抗：固定剂量480 mg静脉输注，每4周一次；
• 瑞戈非尼：起始剂量80 mg/日，口服3周后停药1周，以降低手足综合征风险。
  药效学分析显示，该方案使瑞戈非尼的稳态血药浓度维持在单药治疗时的85%以上，确保疗效同时减少毒性积累。

3. 多维疗效评估体系

除传统RECIST 1.1标准外，整合前沿技术手段：

• 液体活检：动态监测循环肿瘤DNA（ctDNA）突变谱，评估分子缓解深度；
• 单细胞转录组学：解析治疗前后肿瘤微环境中CD8+ T细胞、巨噬细胞的表型转化；
• 流式细胞术：量化外周血中免疫耗竭标记物（如TIM-3、LAG-3）的动态变化。

核心疗效数据与突破性发现

1. 肿瘤应答深度显著提升

在42例可评估患者中观察到：

• 客观缓解率（ORR）：31.0%（13/42），其中完全缓解（CR）1例，部分缓解（PR）12例；
• 疾病控制率（DCR）：73.8%，显著优于索拉非尼单药（45%）及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（71%）；
• 肿瘤退缩幅度：中位靶病灶直径缩小42%，最大缩幅达78%。

2. 生存获益突破传统局限

• 无进展生存期（PFS）：中位值7.38个月（95%CI 5.8-9.1），较历史对照组延长40%；
• 总生存期（OS）：1年生存率80.5%，18个月生存率仍达61.2%；
• 亚组优势：合并门静脉癌栓患者中位PFS达6.1个月，较索拉非尼延长2.3个月。

3. 生物标志物指导下的精准治疗

• ctDNA清除率：治疗8周后ctDNA阴性患者中位PFS延长至11.2个月，阳性者仅4.3个月（HR=0.32）；
• 免疫微环境重塑：应答者肿瘤中CD8+ T细胞浸润密度增加3.2倍，TCR多样性指数提高2.3倍；
• 单核细胞极化：M1/M2型巨噬细胞比值与肿瘤退缩程度呈显著正相关（r=0.72）。

安全性特征与管理策略

1. 不良事件谱与发生规律

不良事件类型	任意级别发生率	3级发生率
手足综合征	38.1%	4.8%
脱发	26.2%	0%
皮疹	23.8%	2.4%
AST升高	23.8%	4.8%

值得关注的是，3级以上治疗相关不良事件发生率仅为23.8%，且无4级事件或治疗相关死亡，安全性优于同类联合方案。

2. 全程化管理路径

• 预防性干预：治疗前进行皮肤保湿护理教育，预服维生素B6预防手足综合征；
• 动态监测：每2周检测肝功能指标，AST/ALT升高≥3级时暂停给药；
• 剂量调整：19%患者需将瑞戈非尼减量至60 mg/日，4例因不耐受永久停药；
• 支持治疗：针对腹泻优先使用洛哌丁胺，避免过早减量影响疗效。

机制探索与联合治疗优势

1. 瑞戈非尼的多维调控作用

• 血管正常化：抑制VEGFR2/3通路，使肿瘤血管成熟度指数提升1.8倍，改善T细胞浸润（CD8+密度增加2.4倍）；
• 免疫微环境重塑：下调CSF1R信号，促使M2型巨噬细胞向抗肿瘤M1型转化（比例从3:1逆转为1:2）；
• 抗原提呈增强：激活树突状细胞STING通路，提升肿瘤抗原MHC-I呈递效率达2.3倍。

2. 纳武利尤单抗的协同增效

• 时空协同效应：瑞戈非尼预处理2周后，肿瘤PD-L1表达上调3.5倍，显著增强后续PD-1阻断疗效；
• 免疫记忆形成：联合治疗诱导中央记忆性T细胞（Tcm）比例增加1.8倍，可能延长生存获益。

临床实践指导与未来方向

1. 现有治疗格局的革新

与传统方案对比：

治疗方案	ORR	中位PFS	1年OS
索拉非尼单药	18.6%	5.5月	54.3%
阿替利珠+贝伐珠单抗	27.3%	6.8月	67.2%
瑞戈非尼+纳武利尤	31.0%	7.38月	80.5%

该方案尤其适用于合并门静脉侵犯或肝外转移的高危患者，为二线治疗失败者提供新选择。

2. 未来研究重点

• 生物标志物体系：开发整合ctDNA清除率、TCR多样性及巨噬细胞极化的预测模型；
• 用药时序优化：探索瑞戈非尼诱导后序贯强化免疫治疗的“诱导-维持”模式；
• 联合局部治疗：与TACE或放疗联用提升局部控制率，延长PFS；
• 真实世界验证：在HBV/HCV不同病因人群中验证疗效异质性。

结论

RENOBATE II期试验证实，瑞戈非尼与纳武利尤单抗的联合方案在不可切除肝癌一线治疗中展现出卓越的疗效与可控的安全性。其通过独特的血管重塑与免疫调节双重机制打破传统治疗瓶颈，为晚期患者带来显著生存改善。随着生物标志物体系的完善与用药策略的优化，该方案有望成为肝癌综合治疗的新支柱，改写临床实践指南。

 

 

 

名称	货号	规格
PerCP-Cy5.5 Mouse Anti-Human CD45(HI30)	564105	100Tst
PerCP-Cy5.5 Mouse Anti-Human CD45(HI30)	564106	25Tst
BV786 Mouse Anti-Human CD56(NCAM16.2 )	564058	100Tst
PerCP-Cy5.5 Mouse Anti-Human HLA-DR(G46-6)	560652	50Tst