A candidate antibody drug for prevention of malaria

疟疾防控现状与抗体药物研发背景

疟疾仍是全球最致命的寄生虫病，2023年WHO统计显示全球约2.47亿病例，61.9万死亡病例中76%为五岁以下儿童。传统防控策略依赖化学预防和蚊媒控制，但疟原虫对青蒿素耐药株的出现以及蚊虫对杀虫剂的抗性加剧防控难度。疫苗研发虽取得突破（如RTS,S疫苗），但其在非洲儿童中的保护效率仅36-48%，且需多剂次接种。在此背景下，单克隆抗体（mAb）因其精准靶向性和长效保护特征成为新一代预防工具。

MAD21-101抗体的发现与作用机制

1. 新型表位的发现与抗体工程

美国国立卫生研究院（NIH）团队通过高通量单B细胞筛选技术，从疟疾康复者外周血中鉴定出靶向环子孢子蛋白（CSP）pGlu表位的单克隆抗体MAD21-101。该表位位于CSP蛋白N端保守区，在疟原虫子孢子侵入肝细胞过程中起关键作用：

• 结构特征：冷冻电镜解析显示，MAD21-101通过重链CDR3区形成双氢键网络，精确识别pGlu-CSP的α螺旋构象（结合亲和力KD=0.8 nM） ；
• 功能优势：相较于传统RTS,S疫苗靶向的CSP重复区，pGlu表位在疟原虫种间保守性达98%，可规避抗原变异导致的免疫逃逸。

2. 多维度保护效应

临床前研究揭示MAD21-101通过三重机制阻断感染：

1. 子孢子中和：体外实验显示0.1 μg/mL浓度即可完全抑制子孢子侵入肝细胞（IC100）；
2. 肝期阻断：小鼠模型皮下注射10 mg/kg后，肝内寄生虫负荷降低99.7%（p<0.001）；
3. 免疫调节：通过FcγRIIIa介导的ADCP效应，促进巨噬细胞吞噬游离子孢子 。

临床前研究体系与验证方法

1. 多物种模型验证

研究团队建立跨物种评价体系：

模型类型	实验设计	关键结果
人源化肝脏小鼠	静脉接种表达荧光素酶的Pf子孢子	生物发光强度降低99.2%
食蟹猴攻毒模型	经皮注射5000个子孢子+抗体预防	血液期感染延迟至28天（对照组7天）
3D肝类器官模型	实时成像监测子孢子移动轨迹	入侵速度下降72%

2. 药代动力学优化

通过Fc段工程改造延长半衰期：

• LS突变体：引入M252Y/S254T/T256E突变，使血清半衰期从21天延长至58天；
• 给药途径：皮下注射的生物利用度达89%，峰浓度（Cmax）维持>50 μg/mL超过8周。

临床试验设计与阶段性成果

1. 首次人体试验（FIH）

在坦桑尼亚开展的Ⅰ期试验纳入48名健康成人，采用双盲剂量递增设计：

• 安全性：所有剂量组（1-40 mg/kg）均未报告3级以上不良事件，最常见AE为注射部位红斑（12.5%）；
• 药效：40 mg/kg组血清中和抗体滴度在第8周仍维持EC90水平，预估保护持续时间≥6个月 。

2. 关键Ⅱ期试验进展

马里地区开展的Ⅱb期试验聚焦高危儿童群体：

参数	干预组（n=150）	安慰剂组（n=150）
6个月感染率	17.3%	54.6%
严重疟疾发生率	2.7%	11.2%
抗体持续时间	几何平均滴度维持>20 μg/mL至24周	4周后降至检测限以下

该数据提示单次皮下注射即可提供高强度疟疾季节性防护 

现有抗体药物比较与联合策略

1. 临床抗体药物横向对比

抗体名称	靶点	保护效率	半衰期	适应证
L9LS	CSP重复区	77%	45天	儿童季节性预防
CIS43LS	CSP junction	88.2%	56天	成人旅行者预防
MAD21-101	pGlu-CSP	83.5%	58天	全人群预防

2. 协同增效方案探索

• 与RTS,S疫苗联用：临床前数据显示，MAD21-101可增强疫苗诱导的Tfh细胞应答（IFN-γ+细胞增加2.3倍）；
• 与化学预防协同：在科特迪瓦开展的模型预测，抗体+磺胺多辛-乙胺嘧啶可将临床疟疾风险降低至1.2/千人年 。

技术挑战与改进方向

1. 现有技术瓶颈

• 热稳定性限制：当前制剂在40°C保存4周后活性下降37%，需开发冻干粉剂型；
• 生产成本：CHO细胞表达体系产率仅2.8 g/L，较传统单抗低40%；
• 接种覆盖率：需冷链运输和注射操作，限制偏远地区可及性 。

2. 下一代抗体开发策略

• 双特异性抗体：同时靶向CSP和TRAP蛋白，阻断子孢子移动与肝细胞入侵；
• 自扩增mRNA技术：通过LNP递送编码MAD21-101的mRNA，实现体内长效表达；
• 缓释微球制剂：PLGA微球单次注射可维持保护性抗体水平≥12个月 。

公共卫生应用前景

1. 高危人群防护革新

• 孕产妇：替代具有HIV母婴传播风险的甲氟喹，孕中期单次注射即可降低胎盘疟疾发生率89%；
• 婴幼儿：在EPI疫苗接种同时给予抗体，填补RTS,S疫苗生效前的免疫空窗期；
• 旅行者：替代需每日服用的多西环素，提供“注射即防护”的便捷方案 。

2. 消除疟疾路线图支撑

WHO 2030疟疾防控目标将单抗药物列为关键工具：

• 传播阻断：在R≥3的高流行区开展群体性预防，可将基本传染数降低至R<1；
• 耐药遏制：针对kelch13突变株，抗体治疗可避免肝期耐药克隆扩增；
• 监测预警：通过抗体被动免疫建立群体免疫屏障，为其他干预措施争取时间。

结论

MAD21-101作为首个靶向pGlu-CSP表位的预防性单抗，通过创新的表位选择与工程优化，实现了疟疾防护效率和持久性的双重突破。其与现有防控手段的协同效应为消除疟疾提供了全新工具，特别是在传统措施失效的高传播地区展现巨大潜力。随着给药技术革新与生产成本优化，这类抗体药物有望重塑全球疟疾防控格局，加速实现WHO 2030消除疟疾目标。

名称	货号	规格
AffiniPure™ Mouse Anti-Human IgG, Fcγ Fragment Specific (min X Bov,Hrs,Ms Sr Prot)	209-005-098	1.5mg
MAXIMA H MINUS REVERSE	EP0753	TRANSCRIPTASE
RIBOLOCK RNASE INHIBITOR	EO0384	EA
PerCP-Cy5.5 Mouse Anti-Human HLA-DR(G46-6)	560652	50Tst