Host genetic regulation of human gut microbial structural variation

首要作者信息：

首要作者为Daria Zhernakova博士、王道明博士及博士研究生刘磊。

通讯作者及单位：

通讯作者为Hermie Harmsen教授与傅静远教授，均隶属于荷兰格罗宁根大学医学中心。

论文DOI及发表信息：

论文DOI为10.1038/s41586-023-06893-w。2024年1月3日，傅静远教授及其研究团队在《Nature》杂志上发表了题为“Host genetic regulation of human gut microbial structural variation”的研究成果。

研究概述：

本研究对荷兰四个队列共计9015名参与者的基因组位点变异与肠道微生物基因结构变异进行了深入的关联分析。此研究首次探讨了人类基因组遗传变异与肠道微生物基因组结构变异之间的关联性，并揭示了人类ABO基因型与肠道微生物特定结构变异之间存在的显著相关性。进一步地，研究验证了携带此特定结构变异的基因片段对N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的代谢能力。

背景与理论基础：

在漫长的演化过程中，人类与肠道微生物形成了共生关系。宿主肠道为微生物提供了生长所需的营养物质和生态环境，而肠道微生物则为宿主提供了维持正常生理功能所必需的活性分子，从而调节饮食和环境暴露对人体健康的影响。肠道微生物作为人体的“第二基因组”，与宿主的“第一基因组”在遗传上形成了紧密的耦合关系。

研究动机与出发点：

傅静远课题组及其他研究团队此前通过全基因组关联分析，发现了多个人类基因组位点与肠道微生物不同菌群丰度之间存在可重复性的关联性，特别是LCT和ABO等基因。微生物基因多样性是肠道微生物适应环境多变的生存策略，其表现出高度的动态可变性，尤其是微生物基因组的结构变异。这引发了研究者们的深入思考：宿主的遗传背景是否会影响肠道微生物内的种属遗传变异，从而形成具有人群特异性的微生物菌株？同时，建立人类遗传变异与肠道微生物遗传变异之间的关联，将为研究者提供对宿主与肠道微生物共生互作关系的功能性见解。

研究方法与发现：

研究者们检测并分析了来自荷兰四个队列的9015名参与者的基因组和粪便样本的宏基因组数据，并选取了坦桑尼亚队列作为验证。研究中使用SGV-Finder工具检测肠道微生物的结构变异（structural variation, SV），在108个菌种中共检测到14196个SV，包括10265个缺失变异（dSV）和3931个可变变异（vSV）。为保证统计的有效性，研究者对SV进行了过滤和筛选，最终选取了至少在10%的样本中检测到的vSV和缺失率在5%-95%之间的dSV，共纳入了49个菌种中的3552个SV进行与宿主基因位点的关联分析。

 

研究者开展了人类单核苷酸多态性（SNP）与肠道微生物基因组结构变异（SV）之间的大规模关联性分析。研究结果显示，人类ABO基因位点与普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）中的5个结构变异之间存在显著的相关性。其中，一个特定的缺失变异（dSV 577-579）涵盖了一个约23kb的完整区域，该区域编码了N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）代谢途径的关键酶基因以及糖苷水解酶GH109。进一步分析发现，具有A/AB抗原分泌型的个体更倾向于携带这些与GalNAc代谢相关的基因簇片段。

在本研究的体外培养实验中，我们验证了仅当普拉梭菌携带GalNAc基因簇时，才能以GalNAc作为主要碳源进行生长。一个有趣的发现是，某一株普拉梭菌虽然携带了逆转基因顺序的GalNAc基因簇，却无法在GalNAc培养基中实现正常生长。遗憾的是，我们未能成功鉴定出调控基因顺序逆转的具体因子。随后的转录组水平分析揭示，基因顺序的逆转可能导致GalNAc运输系统功能丧失，进而阻碍细菌对GalNAc的胞内吸收和代谢过程。

为了进一步深入探究，我们对先前报道中与ABO基因型具有相关性的菌种进行了GalNAc代谢同源基因的挖掘工作。研究结果显示，铜绿假丝酵母菌（Collinsella aerofaciens）同样拥有完整的GalNAc基因簇，并具备对GalNAc的代谢能力。然而，我们并未发现与B抗原分泌型相关的类似现象，这暗示着可能存在其他未知的机制在起作用。

ABO血型与人类多种复杂疾病的发病风险存在相关性。在本研究中，研究者对N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）代谢基因的丰度与肠道微生物多样性、健康指数、体重指数（BMI）、血糖水平以及血脂指标等进行了系统的关联性分析。研究结果显示，在A抗原分泌型的参与者中，其肠道微生物中GalNAc代谢基因的丰度与肠道微生态的多样性、健康指数、BMI、血糖水平以及血脂指标之间呈现出较强的正相关关系。然而，在非A抗原分泌型的参与者中，这种关联性相对较弱甚至不存在。这一发现揭示了肠道微生物与宿主健康之间的关联同时受到宿主遗传多样性的重要调控作用。

总结与展望

综上所述，本研究通过大规模关联分析，深入揭示了人类“第一基因组”与“第二基因组”（即肠道微生物基因组）之间的复杂耦合关系，为宿主与肠道微生物之间的互作机制提供了重要的理论补充和深化。研究结果强调了以微生物遗传多样性为主导的微生物组研究范式的科学性和可靠性，为该领域的研究提供了新的视角和方法。在菌群丰度相关性研究的基础上，本研究进一步从更高分辨率的层面诠释了宿主基因遗传多样性对不同代谢功能菌株的影响机制，为深入理解宿主与微生物之间的相互作用提供了更为精细的见解。同时，本研究也为婴幼儿肠道微生物的早期定殖研究以及个体化的靶向肠道菌群干预策略提供了重要的科学依据和实践指导。

 

名称	货号	规格
PE Mouse Anti-Human CD3(SP34-2)	552127	50Tst
AllPrep DNA/RNA Mini Kit (50)	80204	50Test
resDNASEQ™ 定量 Vero DNA 试剂盒	A41797	EA
T7 RNA聚合酶残留检测试剂盒（ELISA法）	abs590015-96T	96T