Multiscale footprints reveal the organization of cis-regulatory elements
在基因组的广阔宇宙中，顺式调控元件（cis-regulatory elements，CREs）宛如隐匿于暗处的星辰，悄无声息地掌控着基因表达的走向。它们与转录因子（TFs）、核小体等调控蛋白的动态结合，编织出细胞分化、发育以及衰老过程中基因调控网络的复杂架构。然而，如何在全基因组范围内精准描绘这些调控蛋白的分布动态，以及它们在基因调控中的作用逻辑，一直是功能基因组学领域亟待攻克的难题。
来自麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard）的HU Yan博士，最近在《Nature》杂志上发表了一篇题为《Multiscale footprints reveal the organization of cis-regulatory elements》的研究论文。该研究开发了一种名为PRINT的新方法，并结合深度学习框架seq2PRINT，为解析CRE的多尺度结构与功能提供了全新的工具。研究通过分析人类骨髓细胞和小鼠造血干细胞的单细胞染色质开放性数据，揭示了调控元件在分化与衰老过程中的动态变化。以下将深入解读这项研究，带您领略其科学魅力。
开启基因调控的“指纹”密码
顺式调控元件（CREs）在基因表达调控中扮演着至关重要的角色，它们如同基因表达的“开关”，通过整合转录因子及其他调控蛋白的结合，实现基因表达的精确调控。长期以来，科学家们主要依赖ChIP - seq等技术来定位这些调控蛋白，但这些方法存在一定的局限性，无法全面解析所有调控蛋白的结合情况。近年来，单细胞转座酶可及染色质测序（scATAC - seq）技术以其高分辨率的染色质开放性数据，成为研究CRE的强大工具。然而，传统的DNA足迹分析方法往往受限于酶切偏好性，且主要集中在小规模转录因子结合位点（约20个碱基对），难以全面覆盖复杂的调控蛋白动态。
为了解决这一问题，HU Yan博士团队开发了PRINT工具。该工具通过校正酶切偏好性，构建了多尺度的DNA - 蛋白结合足迹。这种方法不仅能够涵盖小型转录因子的结合位点，还能解析核小体等更大尺寸的调控蛋白结合模式，从而全面揭示CRE的多层次调控逻辑。这一创新性工具为深入理解基因调控网络提供了新的视角和方法。
深度学习赋能：seq2PRINT的破局之道
PRINT工具虽然提供了丰富的足迹信息，但如何从海量数据中精准提取复杂的调控逻辑，依然是一个巨大的挑战。为了解决这一难题，研究团队进一步开发了seq2PRINT，这是一个结合深度学习的先进计算框架。seq2PRINT通过精细解析DNA序列层面的多尺度足迹，实现了对转录因子和核小体结合的高精度预测，为基因调控研究开辟了新的路径。
在实验验证中，seq2PRINT不仅在大规模数据（bulk数据）中表现出色，更在单细胞数据中展现了卓越的解析能力。通过对人类骨髓细胞的scATAC - seq数据进行深入分析，研究人员发现顺式调控元件的动态变化贯穿了整个造血分化过程。具体而言，在红系和淋巴系细胞中，CREs呈现出逐步被激活的特征，其核心区域往往最初由先锋因子占据，随后逐步扩展，招募更多的调控蛋白。这一分步激活的模型不仅揭示了调控网络中“序列驱动”的重要性，还为理解细胞分化过程中基因调控的动态变化提供了关键线索。
衰老的印记：小鼠造血干细胞的调控新视角
衰老是影响基因调控网络的重要因素。研究进一步将seq2PRINT应用于小鼠造血干细胞，解析了顺式调控元件在衰老过程中的结构变化。结果显示，随着年龄增长，核小体在CRE中的分布发生了显著改变。例如，Yy1和Nrf1等与核小体相关的转录因子活性显著降低，而Ets和Runx家族成员则在新的结合位点上显现出增强的结合活性。这些变化不仅揭示了衰老过程中调控网络的重塑，还为理解与衰老相关的疾病机制提供了新的视角。
前景与启示：解码基因调控的未来
胡彦博士团队的研究成果，充分展现了多尺度足迹结合深度学习在解析基因调控网络方面的巨大潜力。PRINT和seq2PRINT这两种创新工具，不仅在基础科学研究中展现出广阔的应用前景，更为疾病相关的基因调控研究提供了强大的助力。从造血分化的精细调控到衰老过程中基因表达的重塑，这一系列突破性的发现让我们深刻领略到顺式调控元件（CREs）调控的复杂性与动态性。展望未来，随着更多高质量数据的持续积累以及分析工具的不断优化升级，我们有望绘制出更为全面、精准的基因调控地图，这将为基因组医学的发展以及个性化治疗方案的制定开辟全新的道路，带来前所未有的机遇。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| BD Pharmingen™ 7-AAD | 559925 | 2mL |
| BD Pharmingen™ APC Rat Anti-Mouse CD117 | 553356 | 100ug |
| BD Pharmingen™ APC Rat Anti-Mouse CD117 | 561074 | 25ug |
| Human Genomic DNA: Female | G1521 | 100µg |
危险品化学品经营许可证(不带存储) 许可证编号：沪(杨)应急管危经许[2022]202944(QY) 
营业执照(三证合一)