Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing

引言

细胞间通讯是生物体内各种生理过程的基础，而受体在这一过程中扮演着关键角色。近年来，合成生物学的发展为设计新型受体提供了可能性，这些受体能够感知环境中的特定分子并触发细胞内的特定反应。2024年11月14日，David Baker团队与加州大学旧金山分校Kole T. Roybal团队合作，在《Nature》期刊发表了一篇题为“Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing”的研究论文，介绍了一种新型的工程化受体——合成膜内蛋白水解受体（SNIPR），这种受体能够感知可溶性分子并据此改变细胞内基因的表达，为细胞疗法提供了新的可能性。

研究背景

尽管哺乳动物合成生物学取得了显著进展，但能够对可溶性配体产生稳定响应并激活特定细胞功能的模块化合成受体仍缺乏。现有的细胞疗法，如CAR-T细胞疗法，主要靶向肿瘤细胞表面的抗原，但这些抗原往往也存在于健康细胞表面，导致非肿瘤靶向毒性。此外，实体瘤细胞缺乏可被T细胞识别的肿瘤特异性抗原，限制了CAR-T细胞疗法在实体瘤中的应用。因此，开发能够感知肿瘤微环境中的可溶性分子并据此激活免疫反应的受体，对于提高细胞疗法的疗效和安全性具有重要意义。

研究方法

研究者开发了SNIPR，这种受体基于synNotch受体架构，但具有能够被天然和合成的可溶性配体激活的额外能力。SNIPR通过内吞和pH依赖性切割机制感知可溶性配体，同时也能通过类似经典途径检测表面结合的配体。研究者将SNIPR整合到CAR-T细胞中，设计靶向两种可溶性免疫分子TGF-β和VEGF的SNIPR，这两种分子在肿瘤环境周围通常高水平存在。

研究结果

SNIPR的特性：SNIPR展现出极低的基线活性和高倍的激活能力。当可溶性配体与SNIPR结合时，多个受体会聚集并翻转到细胞内部，直接与细胞内的DNA相互作用，从而改变基因表达。在一个细胞上表达多个SNIPR，可以调控不同的基因，或以不同的方式调控同一个基因，实现对基因活性的打开、关闭或调控。
SNIPR-CAR-T细胞的体外实验：体外实验表明，只有在TGF-β和VEGF存在的情况下，SNIPR才会启动CAR-T细胞的抗肿瘤活性，从而减少非肿瘤靶向毒性。
SNIPR-CAR-T细胞的体内验证：在携带人类肿瘤的小鼠体内，SNIPR-CAR-T细胞能够特异性地靶向并攻击肿瘤，在没有引起CAR-T细胞疗法常见的副作用的情况下显著缩小了肿瘤，最大限度地减少对健康组织的损伤。

研究意义

提高细胞疗法的精准性：SNIPR的开发使得CAR-T细胞能够只在特定环境中被激活，如在肿瘤附近，从而减少对健康组织的影响，提高了细胞疗法的精准性和安全性。
扩展合成生物学的应用范围：研究者进一步应用SNIPR平台，在与自然信号通路正交的细胞之间构建全合成信号网络，扩大了合成生物学的范围。这种设计框架实现了细胞通信和环境交互，扩展了临床和研究环境中合成细胞网络的能力。
潜在的临床应用：SNIPR不仅有望改善癌症治疗，还可能为自身免疫疾病等其他疾病带来新型靶向疗法。其多功能特性使其成为改进当前细胞疗法的有力工具，有望实现更安全的细胞治疗。

临床应用前景

尽管SNIPR展现出了巨大的潜力，但其临床应用仍面临一些挑战。如何特异性地纠正SNIPR的拼接异常仍需进一步探索。此外，考虑到ASD的病因高度异质性，单一靶点的治疗可能难以适用于所有患者。然而，随着研究的深入和技术的进步，SNIPR有望为多种疾病的治疗提供新的策略和方法。

结论

《Engineered receptors for soluble cellular communication and disease sensing》这篇研究论文通过开发SNIPR，为细胞疗法提供了一种新的工具，能够感知可溶性分子并据此改变细胞内基因的表达。这项研究不仅提高了细胞疗法的精准性和安全性，还扩展了合成生物学的应用范围，为未来多种疾病的治疗提供了新的可能性。随着研究的进一步深入，SNIPR有望在临床应用中发挥更大的作用，为患者带来新的希望。

名称	货号	规格
SeaKem LE AGAROSE 125G	50000	125G
X-VIVO 15 with Gent L-Gln, Phen Red, 1 L	04-418Q	1L
Doxycycline hyclate, matrix metalloprotease inhibitor	ab141091-5g	5g
Doxycycline hyclate, matrix metalloprotease inhibitor	ab141091-25g	25g

文献解析|精准调控细胞命运：工程化受体在疾病传感中的突破