特应性皮炎（AD）是最常见的慢性炎症性皮肤病，终生患病率高达20%，对生活质量有显著影响。AD不仅与哮喘、过敏性鼻炎和食物过敏等其他过敏性疾病密切相关，还可能增加患者患关节炎和炎症性肠病等炎症性疾病的风险。它的发病基于IgE介导的过敏反应、Th2细胞介导的免疫反应、以及表皮屏障功能障碍等多因素的相互作用。这些因素共同作用，导致了表皮屏障的破坏、免疫系统的过度激活以及微生物群落的失衡。
一、AD发病机制
AD发病机制涉及多种细胞因子和信号通路，以下是一些关键的细胞因子及其作用：
图：AD发病机制
1.细胞因子
(1) IL-4：IL-4是2型免疫反应的关键细胞因子，促进Th2细胞的分化和IgE抗体的产生。
(2) IL-5：IL-5主要促进嗜酸性粒细胞的成熟和招募。
(3) IL-13：IL-13在AD的发病机制中起重要作用，通过STAT3下调角质形成细胞中的filaggrin表达，从而促进屏障功能障碍。
(4) IL-31：IL-31是一种与瘙痒相关的细胞因子，其水平在AD患者中显著增加。
(5) TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）：TSLP是一种警报素，由受损的上皮细胞释放，能够直接诱导ILC2s和Th2细胞产生2型细胞因子。
(6) IL-25、IL-33：IL-25和IL-33也是一种警报素，能够直接诱导ILC2s和Th2细胞产生2型细胞因子。
2.信号通路
JAK-STAT通路：JAK-STAT信号通路在AD的发病机制中起关键作用，介导IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子的信号传导。
STAT3：STAT3在AD的发病机制中起重要作用，特别是在调节IL-13诱导的MUC5AC和纤毛变化中。STAT3的缺陷可能导致严重的AD和其他过敏性疾病。
STAT6：STAT6是IL-4相关生物途径的关键转录因子，其功能获得性变异体与Th2疾病完美模型相关。STAT6的激活在AD的发病机制中起重要作用。
二、靶向药物
目前治疗AD的方法包括外用保湿剂和抗炎剂，如皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂和cAMP特异性3′，5′-环磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。然而，这些传统治疗方法存在一些局限性，如长期使用皮质类固醇可能导致皮肤萎缩等副作用。随着对AD免疫机制的深入理解，针对不同发病环节的新型生物制剂和小分子抑制剂应运而生。特别是针对2型免疫应答的生物制剂和小分子抑制剂的开发。这些药物通过靶向关键细胞因子和信号通路，为中重度AD患者提供了新的治疗选择。
1.生物制剂
(1) Dupilumab（度普利尤单抗）：通过结合IL-4Rα阻断IL-4和IL-13的信号传导。
(2) Tralokinumab（曲罗芦单抗）、Lebrikizumab（来瑞奇珠单抗）：靶向IL-13的单克隆抗体。
(3) Nemolizumab（奈莫利珠单抗）：靶向IL-31的单克隆抗体。
2.小分子JAK抑制剂（JAKi）
(1) Baricitinib（巴瑞替尼）：靶向JAK 1/2，已于2020年获批用于AD的治疗。
(2) Upadacitinib（乌帕替尼）：靶向JAK 1，2021年获批。
(3) Ruxolitinib（芦可替尼）：靶向JAK 1/2，2021年获批。
(4) Abrocitinib（阿布昔替尼）：靶向JAK 1，2022年获批。在临床试验中，Abrocitinib显示出较高的反应率，例如200mg组的反应率达到47.2%，100 mg组为35.2%。
三、AD研究相关检测
1.IL13/IL13RA阻断剂，生化水平筛选
使用时间分辨荧光能量共振转移技术（TR-FRET），荧光供体标记抗体识别IL13，荧光受体标记抗体识别IL13RA，两个蛋白结合后，340nm光源激发供体产生能量共振转移（FRET），可在发射波长665nm检测到信号强度，当加入二者阻断剂时，信号下降，可检测出药物IC50。TR-FRET技术因其操作简单，快速1小时，免洗，小型化，在药物筛选工作中，常用此技术作为高通量筛选（HTS）的主要方法学。
2.药物功能性验证
(1) 细胞因子检测——以Human IL4检测为例
THUNDER采用双抗体夹心夹心检测hIL4，供体Eu和受体FR分别标记Anti-hIL4特异性抗体，当二者相互靠近，用光（320/340nm）激发Eu产生的FRET（615nm）进而激发FR，FR产生665nm信号。最终信号强度与hIL4成正比关系。
(2) 磷酸化蛋白检测——以STAT6 为例
THUNDER特异性识别磷酸化位点来检测蛋白磷酸化水平，轻松实现检测磷酸化蛋白和总蛋白，检测技术特异性好，灵敏度高，重复性好，操作简单。实验经过细胞处理，裂解后，加入抗体孵育4h，上机检测即可。
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