Morphological diversification and functional maturation of human astrocytes in glia-enriched cortical organoid transplanted in mouse brain
近期，索尔克研究所 Fred Gage 教授团队在《Nature Biotechnology》期刊上发表了题为《Morphological diversification and functional maturation of human astrocytes in glia-enriched cortical organoid transplanted in mouse brain》的研究论文，报道了一种新型人类大脑类器官模型的构建成果。该模型富含成熟、功能性的星形胶质细胞，为深入研究衰老和阿尔茨海默病等神经疾病中的炎症和压力机制提供了有力工具。
星形胶质细胞作为大脑中数量最多的胶质细胞类型，在维持大脑生理功能和参与病理过程方面发挥着关键作用。然而，现有的大脑类器官模型往往难以准确模拟星形胶质细胞的复杂功能和成熟状态，限制了对相关疾病机制的研究。Gage 教授团队通过创新技术手段，成功培育出一种新型大脑类器官模型，其中星形胶质细胞不仅数量丰富，而且展现出高度的成熟度和功能性。
研究团队将这种富含星形胶质细胞的大脑类器官移植到小鼠大脑中，观察到星形胶质细胞能够与宿主神经网络整合，并表现出类似成熟大脑中星形胶质细胞的形态和功能特征。利用这一模型，研究人员深入探究了星形胶质细胞功能障碍与神经炎症之间的复杂关系，并发现 CD38 是一个潜在的可成药靶点，通过靶向 CD38 可能有效干预星形胶质细胞介导的炎症反应。
论文通讯作者 Fred Gage 教授指出，星形胶质细胞在大脑生理和病理过程中扮演着至关重要的角色，但在以往的大脑类器官模型中却未得到充分再现。此次构建的新型类器官模型，成功弥补了这一研究空白。它不仅为揭示星形胶质细胞在大脑正常功能和疾病状态下的多种作用提供了前所未有的机遇，也为开发针对神经疾病的新型治疗方法开辟了新的途径。
在近十年的发展历程中，类器官技术已逐渐成为连接细胞研究与人类生理研究之间的重要桥梁，被广泛应用于生物医学领域。作为一种三维细胞培养模型，类器官能够高度模拟人类器官的复杂结构和功能，相较于传统的二维细胞培养和其他实验系统，为研究人员提供了一个更接近体内环境的实验平台，以便深入探究药物作用机制以及疾病发生发展的病理过程。
大脑类器官通常在体外培养环境中生长，然而，它们在生成某些特定脑细胞类型，如星形胶质细胞方面，面临着显著的技术瓶颈。星形胶质细胞与神经元共享早期的发育路径，起源于神经元干细胞。在发育进程中，当特定的分子开关被激活时，细胞的命运将从神经元转向星形胶质细胞。鉴于此，为了构建出富含星形胶质细胞群体的大脑类器官模型，研究团队致力于探索能够激活这一关键分子开关的有效方法。
为此，研究团队向处于培养阶段的大脑类器官中引入了一系列精心挑选的胶质细胞诱导化合物，旨在观察这些化合物是否能够促进星形胶质细胞的生成。在添加化合物后，研究团队采用了一系列先进的检测手段，对类器官中的星形胶质细胞进行了全面评估。他们不仅确认了星形胶质细胞是否成功发育，还进一步量化了其数量，并利用多种成熟的评估指标，对这些星形胶质细胞的成熟程度进行了细致分析。
在胶质细胞富集的人类大脑类器官中，星形胶质细胞的生成能力显著增强。
传统的大脑类器官在培养皿中培养时，往往难以完全复刻人类大脑的复杂微环境以及神经元精细的结构排列。为了克服这一难题，研究团队将这类器官移植到小鼠体内，让它们在数月的时间内继续发育。论文共同第一作者张蕾博士指出，移植到小鼠体内的人类大脑类器官模型成功培育出了比以往模型更为复杂且高度分化的星形胶质细胞群。她强调：“令人振奋的是，我们在类器官中观察到了高度有序的细胞排列现象。在常规的实验室环境中，模拟人类大脑功能性细胞群的组织结构是一项极具挑战性的任务，然而我们的类器官模型中的星形胶质细胞却展现出了这种有序性。”这标志着该模型在模拟人类大脑复杂细胞组织方面取得了重大进展。
将富含星形胶质细胞的人类大脑类器官移植到小鼠大脑后，研究人员观察到星形胶质细胞在移植环境中的进一步分化和成熟。这一发现为深入探究星形胶质细胞在神经炎症过程中的作用提供了独特的模型。衰老以及年龄相关神经系统疾病与免疫系统和炎症有着密切的联系，而星形胶质细胞在其中扮演的角色一直是神经科学家们试图解答的问题。 为了揭示这一角色，研究团队将一种促炎化合物引入移植后的大脑类器官。结果发现，一种星形胶质细胞亚型被激活，并进一步促进了促炎通路的活动。更令人兴奋的是，研究揭示了CD38在这些反应性星形胶质细胞中介导代谢和能量应激方面发挥着至关重要的作用。这一发现暗示，CD38抑制剂或许能够缓解由这些反应性星形胶质细胞引起的神经炎症和相关应激反应。
CD38 在人类星形胶质细胞炎症诱导的代谢和线粒体应激中发挥关键作用。
论文共同第一作者王美雁博士指出：“我们构建了一个迄今为止最为逼真的人类大脑研究模型，该模型涵盖了人类大脑皮层中存在的所有主要星形胶质细胞亚型。借助这一模型，我们成功发现了炎症与星形胶质细胞功能障碍之间的关联，并在研究过程中识别出 CD38 这一潜在的可成药靶点。”
值得一提的是，2023 年 5 月，Fred Gage 团队在《Cell》期刊上发表论文，成功开发出富含小胶质细胞的人类大脑类器官，并将其应用于自闭症的研究中。这一进展进一步拓展了类器官技术在神经科学研究中的应用范围，为研究不同胶质细胞在神经系统疾病中的作用提供了新的工具和视角。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| rhGDNF (10 ug) | 212-GD-010 | 10ug |
| rhGDNF (1 MG) | 212-GD-01M | 1MG |
| rhBDNF (250 ug) | 248-BDB-250 | 250UG |
| m/rCD31/PECAM-1 Aff (100 ug) | AF3628 | 100ug |
危险品化学品经营许可证(不带存储) 许可证编号：沪(杨)应急管危经许[2022]202944(QY) 
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