The UBA1-STUB1 Axis Mediates Cancer Immune Escape and Resistance to Checkpoint Blockade
并非所有癌症都对免疫疗法反应强烈，有些甚至毫无反应。那些反应强烈的癌症通常为 “热” 肿瘤，其内部存在大量瘤内 T 细胞。而反应较弱的癌症，如前列腺癌，多为 “冷” 肿瘤，此类肿瘤中 T 细胞数量稀少，导致免疫反应受限。“冷” 肿瘤之所以能保持低温状态，部分原因是它们能够逃避免疫系统的监视。
为了增强对 “冷” 肿瘤的治疗效果，密歇根大学健康罗格尔癌症中心的科学家们将研究重点放在了泛素样修饰物激活酶 1（UBA1）上。此前研究已经证实，UBA1 在癌细胞中具有不可替代的作用，直接靶向 UBA1 可实现抗肿瘤效果。事实上，以 TAK - 243 为代表的抑制剂药物在靶向 UBA1 方面已经取得了一定的成效。然而，截至目前，尚未有研究探讨 UBA1 抑制对肿瘤微环境以及整体免疫反应可能产生的影响。
密歇根大学团队在 Arul M. Chinnaiyan 医学博士的领导下，已经明确 UBA1 酶是肿瘤免疫反应的关键因子。研究团队发现，抑制 UBA1 能够促进 T 细胞的募集，降低肿瘤对免疫疗法的耐药性。
该研究成果近期发表于《Cancer Discovery》杂志，题为 “The UBA1-STUB1 axis mediates cancer immune escape and resistance to checkpoint blockade”。文章指出：“通过筛选癌症中频繁获得的候选基因，我们发现泛素样 UBA1 的表达与效应 CD8+ T 细胞特征呈最显著的负相关。” 研究还表明，“在免疫检查点阻断（ICB）治疗队列中，UBA1 的高表达强烈预测治疗耐药性和较差的生存率。” 此外，UBA1 的高表达与瘤内 CD8+ T 细胞水平较低相关，这意味着在 ICB 治疗队列中，ICB 耐药和低生存率的风险较高。
功能研究表明，UBA1 通过介导免疫逃逸来促进肿瘤生长。免疫分析进一步揭示，UBA1 的过表达或缺失会显著降低或增强肿瘤内 CD8+ T 细胞的功能。研究团队分析了来自 208 个转移性前列腺肿瘤样本的遗传数据，涉及 600 多个基因及其与干扰素 - γ（IFNG）的相关性，最终锁定了 17 个与 IFNG 表达呈负相关的基因，这些基因表明免疫系统对癌症的反应较弱。其中，UBA1 与 IFNG 表达的负相关性最为显著。UBA1 高表达的肿瘤患者往往对免疫检查点阻断（ICB）治疗更具抵抗力，预后更差。
为了验证 UBA1 和 IFNG 之间的负相关性是否存在因果关系，研究人员进行了临床前研究，在小鼠肿瘤模型中调节 UBA1 的表达水平。结果显示，UBA1 高表达的小鼠肿瘤生长迅速，而 UBA1 低表达的小鼠肿瘤生长缓慢。UBA1 的过表达会阻碍 CD8+ T 细胞向肿瘤的募集，使肿瘤能够逃脱免疫系统的监视并快速生长。
研究团队还发现，选择性 UBA1 抑制剂 TAK - 243 能够与 ICB 在多个同基因模型中产生显著的协同效应。从机制上看，UBA1-STUB1 通路的失活能够稳定关键的干扰素通路组分（JAK1），增强干扰素信号，并提升关键免疫调节因子（包括 CXCL9、CXCL10 和 MHC I 类）的表达。
基于这些发现，研究人员测试了使用 TAK - 243 抑制 UBA1 是否能够增强免疫功能正常小鼠的 CD8+ T 细胞募集。结果表明，在接受 TAK - 243 和 ICB 联合治疗的小鼠中，有一半的肿瘤消失了。
Chinnaiyan 表示：“在 UBA1 和 T 细胞募集之间建立联系令人兴奋，这在以往的研究中尚未被明确描述。这种联系对免疫系统的影响如此深远，令人惊讶，也为潜在的新疗法组合开辟了新的大门。”
这一发现表明，将 TAK - 243 与免疫检查点阻断疗法联合使用，有望提高免疫疗法的疗效，为 “冷” 肿瘤患者带来新的治疗希望。
| 名称 | 货号 | 规格 |
| DNeasy Blood & Tissue Kit (50) | 69504 | 50Test |
| Antigen Retrieval Buffer (100X EDTA Buffer, pH 8.0) | ab93680-250ml | 250ml |
| DNeasy Blood & Tissue Kit (250) | ab70378-100ul | 100ul |
| BD Pharmingen™ PerCP-Cy™5.5 Rat Anti-Mouse CD45 | 550994 | 100ug |
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