膜蛋白相关研究背景

膜蛋白是指结合在细胞质膜或细胞器膜上的蛋白质。细胞膜的基本骨架由磷脂双分子层（Phospholipid bilayer）构成，所有膜蛋白分布于膜上，在结构或功能上是多样的。其中大多数整合膜蛋白（Integral protein）镶嵌在磷脂双分子层中跨越全膜；外周膜蛋白（Peripheral proteins）主要通过特定的蛋白质-蛋白质相互作用与膜结合。

生物体内的膜蛋白完成众多重要的生物学功能，涉及细胞信号的接收和转导、物质的转运、能量的转换、细胞之间的识别、病毒和细菌的感染、植物的光合作用、肿瘤的发生、细菌耐药的出现等等，正因如此膜蛋白成为了当前研究的热点和重点。关于膜蛋白的研究，主要集中于三个方面：膜蛋白自身的结构、功能和膜蛋白组学研究，这些研究成果帮助我们对细胞生理分子机制的理解，并且应用于多个领域，如医药的研发等。

在结构生物学领域，近年来膜蛋白一直处于前沿热点。蛋白质的结构决定它们的功能，因此认识蛋白质的结构是深入进行功能发现的主要途径。虽然约有三分之一的基因编码膜蛋白，但是已知的膜蛋白结构数目仅仅只占整个蛋白质结构数据库的1%左右，远远少于可溶性蛋白结构的研究。这也是由于膜蛋白物化性质的特殊性，具有功能性膜蛋白的样品获取一直以来都是该领域研究的瓶颈问题，也是膜蛋白领域研究者一直以来在探讨的问题之一。

磷酸化视紫红质（蓝色）与阻遏蛋白（橙色）复合物的晶体结构。该项突破性成果以封面文章形式发表于国际学术期刊《Cell》。

图片来源：X. Edward Zhou,Yuanzheng He,H. Eric Xu, et al. Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors. Cell, 2017 , 170 (3) :457

膜蛋白种类繁多，有些膜蛋白一直都是该领域研究的聚焦点，如G蛋白偶联受体（GPCR）。GPCR是人体中最大的膜蛋白家族，总共约有800个成员，并且配体具有很高的多样性。近年来，GPCR的结构生物学研究也取得了长足的发展，研究成果揭示了GPCR对配体识别和信号转导的分子机制，并为基于结构的药物研发提供了重要信息。

G蛋白偶联受体（图片来源：维基百科）

GPCR介导的信号转导是细胞信号转导系统中最大的也是最具多样性的信号转导通路之一。人源GPCR能够感应多种信号，来激活不同的Gα蛋白，进而引起细胞中特定的应答反应。

左图：全长B型GPCR蛋白（GCGR）与小分子变构调节剂NNC0640以及拮抗性抗体mAb1结合的复合物晶体结构；

右图：全长GCGR蛋白与多肽配体NNC1702结合的复合物晶体结构。

图片来源：Haonan Zhang, Qiang Zhao, Beili Wu, et al. Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue. Nature volume 553, pages 106–110 (04 January 2018)

作为分布最广泛的细胞表面蛋白，GPCR在所有重要的生理活动中发挥不可或缺的功能作用，是多种疾病的重要药物靶点。美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物中约34%的药物也是以GPCR为作用靶点。近年来，GPCR的结构生物学研究也取得了长足的发展，研究成果揭示了GPCR对配体识别和信号转导的分子机制，并为基于结构的药物研发提供了重要信息。