干扰素：来源、去处、机制与疾病

I型

人类I型干扰素是干扰素蛋白的一大亚组，有助于调节免疫系统的活性。干扰素与干扰素受体结合。所有I型IFN都与特定的细胞表面受体复合物结合，该复合物称为IFN-α受体（IFNAR），该复合物由IFNAR1和IFNAR2链组成。

在所有哺乳动物中都发现了I型干扰素，并且在鸟类，爬行动物，两栖动物和鱼类中也发现了同源（相似）分子。

其中IFN-α蛋白主要由浆细胞样树突状细胞（pDC）产生。它们主要参与针对病毒感染的先天免疫。IFN-α还可以合成制成毛细胞白血病的药物。

△点击放大图片

IFN-β蛋白是由成纤维细胞已经描述了两种类型的IFN-β：IFN-β1（大量产生的。它们具有抗病毒活性，主要与先天免疫反应有关）和IFN-β3（命名为IFN-β2的基因实际是IL-6）。IFN-β1因可降低重复率而被利用多发性硬化症的治疗方法。

来源和功能：IFN-α和IFN-β由许多细胞类型分泌，包括淋巴细胞（NK细胞，B细胞和T细胞），巨噬细胞，成纤维细胞，膀胱细胞，成骨细胞等。它们刺激巨噬细胞和NK细胞引发抗病毒反应，涉及IRF3/IRF7抗病毒途径，并且还具有抗肿瘤活性。浆细胞样树突状细胞已被确定为响应抗原最有效的I型干扰素产生者，因此被称为天然干扰素产生细胞。

1、I型干扰素和应答细胞的诱导剂

大多数识别细菌产物的TLR与I型IFNs的诱导有关。这些TLR包括TLR3，TLR4，TLR7和TLR9。通过TLR3和TLR4发出的信号以依赖于含TIR域的衔接蛋白诱导IFNβ（TRIF）的方式在多种细胞类型中诱导I型IFN产生。相比之下，TLR7，TLR8和TLR9通过依赖于髓样分化初级反应蛋白88（MYD88）的途径诱导树突状细胞（DC）（主要是浆细胞样DC（pDC））中的I型IFN产生。

△点击放大图片

2、疾病中的I型干扰素

△点击放大图片

尽管I型干扰素在每种疾病中的作用各不相同，但它们与多种人类疾病有关。I型干扰素通常对炎症综合征（如炎症性肠病（IBD）和多发性硬化症）产生有益影响。相比之下，某些自身免疫性疾病（例如牛皮癣和系统性红斑狼疮（SLE））可通过I型IFN抑制得到改善。该图总结了在不同人类状况下I型IFN的正（绿色）和负（红色）作用。

01 I型干扰素的上下相关效应

△点击放大图片

在系统性红斑狼疮（SLE）（左侧）的背景下，I型干扰素可能通过以下机制致病：（1）增强体液反应和补体结合致病性抗体的产生（诱导T滤泡辅助物的产生）细胞（Tfh），刺激生发中心的形成，增强B细胞的存活率，并分化为浆母细胞和产生抗体的浆细胞。（2）激活未成熟的树突状细胞（DC），消除外周对自身抗原的耐受性；（3）促进T型辅助1型（Th1）分化。（4）促进自然杀伤（NK）细胞介导的和CD8介导的细胞毒性；（5）诱导趋化因子的产生，这些趋化因子在免疫复合物的沉积位点募集炎症细胞。（6）启动髓样细胞以增强对炎症刺激的反应。

  在多发性硬化症（MS），类风湿性关节炎（RA）和发炎性肠病（IBD）（右侧）的情况下，I型干扰素具有潜在的抗发炎性和组织保护性，其作用是：（1）抑制乙型肝炎的产生Th17细胞；（2）增加抗气调剂，减少气调剂；（3）抑制血管生成；（4）减少组织对充气细胞的侵袭；（5）改变蛋白酶与蛋白酶抑制剂的平衡，转而采用抑制剂；（6）抑制破骨细胞生成。

02 病毒感染期间的I型干扰素

△点击放大图片

03 干扰素在非病毒感染中的作用机制

△点击放大图片

04 I型干扰素在细菌感染过程中的正面和负面影响

△点击放大图片

05 I型干扰素控制先天性和适应性免疫以及细胞内抗菌程序

△点击放大图片

06 在自身免疫性疾病和慢性感染中持续暴露的I型干扰素会诱导免疫抑制途径

△点击放大图片

II型

△点击放大图片

干扰素γ（IFNγ）是一种二聚体可溶性细胞因子，是II型干扰素的唯一成员。这种干扰素的存在，在其历史的早期被称为免疫干扰素，被EF Wheelock描述为被植物血凝素刺激的人白细胞的产物，而被其他人描述为抗原刺激的淋巴细胞的产物。在人类中，IFNγ蛋白由IFNG基因编码。

生物活动：IFNγ由T辅助细胞（特别是T h 1细胞），细胞毒性T细胞（T C细胞），巨噬细胞，粘膜上皮细胞和NK细胞分泌。IFNγ是唯一的II型干扰素，在血清学上不同于I型干扰素。它对酸不稳定，而I型变体对酸稳定。

1、健康组织和癌症中的IFN-γ信号

△点击放大图片

低水平的IFN-γ被认为在正常组织中组成性表达。IFN-γ受体（IFNGR）在刺激STAT1时可能具有强音活性，从而导致低水平的干扰素刺激基因（ISG）表达。该体内平衡程序平衡了免疫激活和免疫抑制。在癌症中，高水平的IFN-γ会刺激参与免疫激活的ISG，从而抑制肿瘤的生长。当发生慢性IFN-γ刺激时，IFN-γ标记转移至T细胞抑制受体的显性表达，并提供有利于肿瘤生长的肿瘤环境。

2、白癜风中的IFN-γ

△点击放大图片

黑色素细胞反应性CD8 + T细胞在遇到黑色素细胞抗原后产生IFN-γ，这会诱导局部角质形成细胞产生CXCL9和CXCL10，从而导致通过CXCR3趋化因子受体的补充。

Reference：

[1]Immunomodulatory functions of type I interferons.

[2]Overview of the biology of type I interferons.

[3]Type I interferons in infectious disease.

[4]Regulation of type I interferon responses.

[5]IFN-γ in tissue-immune homeostasis and antitumor immunity.

[6]Vitiligo: Mechanisms of Pathogenesis and Treatment.