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白细胞介素7(IL-7)是一种在人体内由IL7 基因编码的蛋白质。
IL-7与IL-7受体结合,IL-7受体是由IL-7受体α和共同的γ链受体组成的异二聚体。结合导致一系列信号,这些信号对于在胸腺内的T细胞发育和在周边的存活很重要。
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细胞因子IL-7及其受体IL-7R对T细胞至关重要,在小鼠中对B细胞发育,幼稚T细胞的分化和存活以及记忆T细胞的生成和维持都至关重要。它们也是先天淋巴样细胞(ILC)发育和维持所必需的,因此对于淋巴样结构的生成和屏障防御也是必需的。
IL-7:配体和受体的表达
尽管首先在胸腺中高水平检测到IL7 mRNA,但最近的研究以及许多IL7报告基因系统的产生揭示了它在广泛的组织中表达。IL7 mRNA表达的最高水平似乎出现在淋巴器官中,例如胸腺和淋巴结(LNs)。令人惊讶的是它们的脾脏和骨髓(BM)含量低得多。但是,在许多非淋巴部位,例如肠,肺,肝和皮肤,也很容易检测到表达。
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IL-7在原发性(骨髓和胸腺)和继发性(淋巴结和脾脏)淋巴器官中产生,在其中支持淋巴细胞的发育和维持。在非淋巴部位,例如粘膜和上皮层,对于维持完整屏障很重要;在其他部位,例如大脑,其功能不太清晰,也检测到了产生。
IL-7的发育功能和机制
正如IL-7缺陷小鼠所暗示的,IL-7信号对于整个淋巴区室(包括T淋巴细胞,B淋巴细胞和ILC)的发育和维持至关重要。IL-7在整个造血过程中都很重要。
尽管成熟的B细胞不表达IL-7R,但从CLPs产生pre-pro-B细胞以及随后在BM中形成B细胞,在小鼠中绝对需要IL-7。而人类IL-7似乎没有那么关键的作用。
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在造血过程中,IL-7信号在支持多种淋巴谱系的发展中很重要。IL-7信号传导可促进祖细胞对B细胞命运的承诺,但对于BM中第2组和第3组ILC的发展也是必不可少的。在胸腺中,IL-7信号传导可促进γδT细胞谱系的发育,但在DN4αβ胸腺细胞增殖并向胸腺中充满DP胸腺细胞以供选择时,也对支持其扩张至关重要。
IL-7介导的健康和白血病细胞信号传导
将重点放在T-ALL上,考虑为什么IL-7可能以牺牲正常细胞为代价优先使白血病细胞受益。
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在IL-7刺激的背景下,促进白血病细胞生长的潜在机制可能解释了相比正常淋巴样前体IL-7为何更多的有益于(前)白血病细胞。
实体瘤中的IL-7和IL-7R
IL-7刺激多种免疫介导的机制,有助于消除肿瘤。上皮癌可以异常表达IL-7Rα和IL-7,因此可能受益于它们的活性。IL-7和IL-7R参与结肠慢性炎症与以下观点一致:转移性结直肠癌患者显示高IL-7水平,并且癌组织本身可以分泌IL-7。
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IL-7R介导的实体癌中潜在的促肿瘤功能。体外和体内研究表明,IL-7–IL-7R轴与促进癌细胞的增殖,上皮-间质转化(EMT),迁移,侵袭和转移以及对化疗的耐药性有关,同时也可以刺激癌细胞 破骨细胞在骨转移和淋巴管生成中的作用。一致地,IL7R在不同的癌症中扩增,并且高水平的IL-7和/或IL-7R可能与不良预后有关。
用于治疗目的的IL-7
动物实验一致地表明,药理学上施用的IL-7可以诱导T细胞扩增而几乎没有毒性,这表明IL-7可以对人类产生治疗益处。现在已经有超过400名患者接受了IL-7的治疗,除了皮下注射(s.c.)时出现短暂的注射部位反应外,几乎没有其他毒性。在使用非糖基化IL-7的最早试验中,引发了IL-7抗体,但显然使用Revimmune(以前为Cytheris Corp)生产的糖基化IL-7缓解了这种应答。
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癌症患者是最早接受IL-7治疗的人。尽管IL-7没有明显的抗癌作用,但据报道具有显着的免疫学作用。
在本综述中,研究了IL-7和IL-7R的生理学和病理生理学,尤其着重于它们参与了促进癌症的研究,对此已有越来越多的证据,考虑了目前利用IL-7R介导的信号传导以获得治疗的机会和前景。
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Reference:Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease.