PD-1和CD4/8在肿瘤免疫中的作用，两篇文章带你一起来看看吧

癌症是严重威胁人类健康的疾病之一，而众所周知，T细胞在杀伤癌细胞中起着关键作用，而癌细胞通过PD-L1表现出免疫逃逸，在肿瘤免疫中，免疫检查点PD1及其配体PDL1作为协同物，帮助肿瘤抵抗免疫诱导的细胞凋亡，促进肿瘤进展。针对PD1/PDL1的免疫治疗可有效阻断其促肿瘤活性。Anti-PD1/PDL1治疗在过去的十年中取得了巨大的成功，是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。

研究发现肿瘤患者T细胞耗竭的研究，主要集中在CD8 T细胞，认为T细胞衰竭是肿瘤特异性和对ICB反应的标志。但与CD8细胞毒性T淋巴细胞耗竭相反，CD4 T细胞耗竭仍然不被重视。那么，CD4 T细胞在PD1阻断及整个肿瘤免疫过程中又在发挥何种功能呢？接下来的两篇文章跟大家一起看看。

01  PD-1对肿瘤浸润淋巴细胞活性的影响
 

△点击放大图片

肿瘤抗原特异性CD4 T细胞在肿瘤部位聚集，提示其参与原位抗肿瘤效应功能。在这篇文章中，作者使用表型、转录组和功能方法，对头颈癌、宫颈癌和卵巢癌患者的CD4 T细胞衰竭进行了表征研究。研究发现一个CD4肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)群体，由高表达的PD-1和CD39定义，其中包含高比例的细胞因子产生细胞，尽管这些细胞产生的细胞因子的数量很低，但是容易引起耗竭状态。与TIM-3的表达无关，CD4 TILs的末端衰竭被证实，提示CD8 T细胞衰竭引起分化。scRNA-Seq和进一步的表型分析揭示了其与CD8 T细胞耗竭程序的相似性。其中PD-1hiCD39+CD4 TILs表达耗竭转录因子TOX和趋化因子CXCL13，具有肿瘤抗原特异性。在体外实验中，PD-1阻断后CD4 TIL活化增强，CD154表达和细胞因子分泌增加，促进树突状细胞成熟，从而提高肿瘤特异性CD8 T细胞增殖。研究结果表明，耗竭的CD4 TILs是免疫检查点封锁反应的参与者。

接下来，跟着小优一起看看具体的研究思路吧。

首先，作者先将发现的CD4 TILs进行表型分析将其定义为PD-1hiCD39+ CD4 TILs。

(1)耗竭的CD4 TIL群体的定义

 

图2 CD4+ Tconv TILs 中CD39表达情况
△点击放大图片

将CD4+ and CD8+ TIL细胞体外染色并流式检测。平均37.9%的CD4 Tconv TILs表达CD39；所有CD39+细胞均高表达PD-1 (PD-1hi);CD39的表达与PD-1呈正相关(图2A)。由于PD-1高表达与耗竭相关，我们分析了PD-1neg、PD-1int和PD-1hi CD4 Tconv TIL中免疫检查点（ICs）(包括CD39)的表达(图2B)。PD-1hi群体中ICs的表达比例最高。大多数PD-1hi细胞表达TIGIT, CTLA-4, CD39,而TIM-3+细胞的比例较低(图2C和D)。我们将CD8和CD4 Tconv TIL比较,在PD-1hi细胞中，CD39 细胞和TIM-3均表达。在PD-1hi CD4 Tconv组分中，CD39可单独或与TIM-3联合表达，而仅表达TIM-3的细胞很少被检测到(图2E)。相比之下，在CD8 PD-1hi细胞中，CD39和TIM-3系统性共表达(图2E)。

结论1：这些数据表明CD39和TIM-3在CD4和CD8 TILs之间的表达存在差异，提示CD39的表达可以识别耗竭的CD4 TILs，而不是TIM-3的表达。将这一细胞群定义为PD-1hiCD39+ CD4 TILs。
明确表型之后，作者进行scRNA-Seq来研究CD39+ CD4 TIL中的耗竭、肿瘤驻留和晚期分化特征。

(2)scRNA-Seq揭示CD39+ CD4 til中的衰竭、肿瘤驻留和晚期分化特征
 

图3 PD-1hiCD39 +CD4 Tconv TILs功能衰竭
△点击放大图片

为了探讨CD39的表达在CD4 Tconv TILs中的功能影响，我们用PMA和离子霉素刺激CD4 TILs，并根据Tconv TIL亚群中IFN-γ和TNF-α的产生来评估PD-1和CD39表达，即PD-1–CD39–, PD-1loCD39–, PD-1hiCD39–和PD-1hiCD39+(图3A)。在PD-1hi细胞群中，CD39细胞含有高比例的多功能IFN-γ+TNF-α+细胞。它们在CD39+细胞中的比例较低，有利于IFN-γ单阳性细胞，表明末端衰竭(图3A)。对IFN-γ+和TNF+群体的分析表明，PD-1hiCD39+细胞中各自的MFI均低于其他所有群体(图3B)，这表明这些细胞产生的细胞因子数量更少。根据PD-1hiCD39+细胞中TIM-3的表达情况，PD-1hiCD39+细胞及其MFI没有发生变化(图3,A和B)。与其他亚群相比，体外扩增的PD-1hiCD39+培养液在再刺激后产生的细胞因子量更低(图3C)。综上所述，这些结果表明CD39而不是TIM-3是CD4 Tconv TILs末端衰竭的标志。与这一假设一致，PD-1hiCD39+ CD4 Tconv TILs中CD8 T细胞衰竭转录因子TOX的表达最高(图3D)。
 

图4 CD4 TconvsTIL的scRNA-Seq
△点击放大图片

将从4个头颈部肿瘤标本中分离的CD45+细胞进行了scRNA-Seq检测。结果表明：CD4 T细胞聚类鉴定出15个聚类(图4A)。在CD4 Tconv中，ENTPD1+ (CD39)和ENTPD1-之间的差异mRNA表达分析鉴定出291个差异表达基因(图4B)。在ICs中，CTLA4、HAVCR2和LAG3在ENTPD1+细胞中上调(图4C)。CTLA4与ENTPD1在同一簇中表达，而HAVCR2 (TIM-3)仅在ENTPD1+细胞的亚群中表达(图4C)，印证流式数据结果，在与HAVCR2相同的簇中检测到LAG3的表达(图4C)。最后，与PD-1hiCD39+ CD4 TILs中TOX的表达一致(图3D)，由Alfei等人和Khan等人在T细胞与TOX编码的逆转录病毒转导后鉴定可知， ENTPD1+群过表达TOX转录组特征(图4D)。

结论：经高表达PD-1和CD39定义的耗竭的CD4 TIL具有相同的CD8 T细胞耗竭程序特征。值得注意的是，与之前的报道一致，CD39或ICs和CD73在人类CD4 T细胞中的表达没有重叠，我们在Tconv TILs中没有检测到NT5E (CD73)的表达。

(3)PD-1hiCD39+ CD4 Tconv TILs包含肿瘤特异性细胞（Ag），并在PD-1阻断时对CD8 T细胞提供帮助
 

图5 PD-1hiCD39+ CD4 Tconv TILs包含肿瘤特异性细胞，并通过增强DC介导的CD8 T细胞增殖来响应PD-1的阻断
△点击放大图片

作者将体外CD4 Tconv TILs分类为PD-1-CD39-、PD-1hiCD39-和PD-1hiCD39+亚群(图3A)并克隆。在体外扩增的PD-1hiCD39-和PD-1hiCD39+亚群的克隆群体中，绝大部分保守了它们的体外表型(图5,A和B)。一部分来自分类后的PD-1-CD39-细胞的克隆获得了一定水平的PD-1和/或CD39表达(图5,A和B)。作者用覆盖全长NY-ESO-1的重叠肽池来刺激所有克隆体。来自PD-1hiCD39+亚群的22个克隆中，有5个在Ag刺激下特异性分泌IFN-γ，而来自PD-1 CD39-和PD-1hiCD39-亚群的54个克隆和17个克隆分别没有表现出Ag识别(图5C)。

作者研究了阻断抗PD-1单克隆抗体是否可以直接影响耗竭的CD4 T细胞辅助活性。首先分析了PD-1阻断对CD4 Tconv TILs帮助DC成熟能力的影响。与未处理的CD4TIL共培养相比，经抗PD-1预处理的CD4/未成熟DC共培养中，CD4 T细胞和DC细胞的细胞因子分泌增加(图5D)。与这些结果一致的是，我们发现PD-1阻断CD4 TIL后CD154 (CD40L)的表达增强(图5E)，这意味着通过CD40-CD40L相互作用诱导iDC成熟的能力增强。因此，CD4 TIL的抗PD-1预处理导致DC成熟增强，这可以从共刺激配体CD86的表达增加(图5F)以及IL-12分泌增加得到证明(图5D)。这些结果表明CD4 TIL可被抗PD-1单克隆抗体靶向作用，导致CD4 TIL活化介导DC成熟。

结论：结果表明，肿瘤部位耗竭的CD4 T细胞是PD-1封锁反应的参与者。作者发现与CD39表达相关的PD-1高表达，并作为CD4 T细胞原位耗竭的标志物。PD-1hiCD39 + CD4 T共享CD8 T耗竭特征，特别是，耗竭转录因子TOX的表达及其目标基因以及Ags。研究表明，尽管PD-1hiCD39 + CD4TIL中，细胞因子生成细胞比例高，但这些细胞产生的细胞因子的数量低于其他CD4 TIL亚群中细胞因子生成细胞产生的细胞因子数量，促进它们的耗竭状态。CD4 TILs中PD-1的阻断增加了细胞因子的产生以及刺激后CD154上调，导致DC的加速成熟。研究发现PD-1阻断特异性PD-1hiCD39+ CD4 TILs可以支持特异性自体CD8 T细胞的增殖，这意味着CD4 TILs在原位发挥辅助功能，而这可以通过PD-1阻断而增强。基于本文的结果和之前的研究工作，作者提出了一个模型，循环中的PD-1+肿瘤特异性CD8 T细胞到达肿瘤部位，在那里它们受到DC的刺激，增殖，获得Trm标记物并在局部保留，最终耗尽。在抗PD-1/PD-L1作用下，通过直接阻断PD-1对CD8 T细胞的作用，并通过重新激活肿瘤特异性CD4 T细胞的辅助活性，促进CD8 T细胞的增殖。

小优为您整理了部分相关产品哦：

手术治疗、放疗、化疗和免疫治疗是目前肿瘤治疗的4大手段。研究表明，CD4 T和CD8 T均参与肿瘤的免疫治疗。而单一的放疗活免疫疗法得到的效果有限，为此，研究者们也想观察2种疗法结合起来的效果和机制。接下来跟大家分享的文章则从这个角度向大家展示了CD4 T和CD8 T结合疗法对肿瘤的控制。

02  CD8+和CD4+在肿瘤治疗中的作用
 

△点击放大图片

体细胞非同义突变产生的新抗原是肿瘤特异性T细胞的关键靶点，但只有少数预计具有免疫原性的突变是由MHC分子在癌细胞上呈现的。在小鼠和患者身上进行的疫苗接种研究表明，大多数引起T细胞反应的新表位不能诱导显著的抗肿瘤活性，原因尚不完全清楚。

本篇文章结果表明，在免疫原性差的三阴性乳腺癌小鼠模型中，放疗可上调含有免疫原性突变的基因表达。由这些基因编码的新表位接种可诱导CD8+和CD4+ T细胞，虽然这些细胞对防止肿瘤生长无效，但却提高了放疗的疗效。机制上，新抗原特异性CD8+T细胞优先杀死辐照过的肿瘤细胞。新抗原特异性CD4+ T细胞是疫苗治疗效果所必需的，其作用机制是产生Th1细胞因子，杀死被照射的肿瘤细胞，促进表位扩散。这种细胞毒活性依赖于辐射上调肿瘤细胞表面II类MHC分子以及死亡受体FAS/CD95和DR5的能力。研究结果表明：放疗与新抗原接种协同工作，以改善肿瘤控制。

在这里，作者使用4T1细胞，一种具有293体细胞突变的免疫原性差的三阴性乳腺癌小鼠模型，来测试放射治疗是否可以增加其编码免疫源性突变的基因表达。

(1)4T1肿瘤细胞中CD8+新表位的鉴定
 

图6  4T1乳腺癌细胞中放射治疗上调MHC-I新表位的预测和体外验证
△点击放大图片

为了鉴定新抗原，首先在体外对4T1细胞进行了全外显子组和RNA测序。发现224个基因共包含293个体细胞突变，其中115个基因编码的154个突变在RNA水平上表达(图6A)。其中，97个突变通过了基于变异等位基因频率的附加筛选。通过对同基因BALB/c小鼠4T1肿瘤提取的DNA/RNA进行全外显子组/RNA测序，证实了11个突变基因(对应13个突变)在体内的表达。接下来，为了验证辐射增加了编码免疫源性突变的基因表达的假设，作者比较了这11个突变基因在经辐照处理和未处理的4T1细胞中的表达。细胞经连续3天以8 Gy的剂量照射处理，4个基因Adgrf5、Cand1、Dhx58和Raet1e（包含5个突变），辐射显著上调(图6B)。利用NetMHC算法和pVAC-Seq新抗原发现系统，预测这4个基因中的9个新表位与MHC-I蛋白的亲和力小于300 nM，根据亲和力最高的评分，每个突变选择1个新表位进行检测(表1)。使用表达小鼠MHC-I等位基因H2-Kd或H2-Ld的RMA-S细胞进行稳定试验，检测相应多肽与MHC-I分子的结合(图6C)。CAND1与H2-Kd具有很强的结合能力，与作为阳性对照的表位HA515的结合能力相当。ADGRF5也与H2-Kd结合，但结合程度较低。对于H2-Ld, RAET1E和DHX58表现出较强的活性。

结果表明，CAND1/H2-Kd和DHX58/H2-Ld配合物的半衰期最长（＞6小时）；ADGRF5/H2-Kd和RAET1E/H2-Ld配合物的半衰期最短（＜6小时）（图6 D）。

 

表1 用于体外和体内试验的候选新表位的特征
△点击放大图片

(2)辐射可上调新表位的体内免疫原性
 

图7 4T1细胞中免疫原性新表位的鉴定
△点击放大图片

小鼠分别用佐剂或多肽联合免疫两次，间隔1周(图7A)。第二次免疫一周后，将免疫引流淋巴结和脾脏的细胞悬液与相应的新表位体外重新刺激，然后在CD8+和CD4+ T细胞内对参与T细胞效应功能的2种细胞因子IFN-γ和TNF-α进行细胞内染色。在CD8+新表位中，ADGRF5、RAET1E、LTA4H-a和LTA4H-b并没有在仅注射佐剂的小鼠中引起高于背景的反应(图7B)。相比之下，DHX58和CAND1刺激了多功能的 CD8+T细胞反应，大多数应答细胞同时产生IFN-γ和TNF-α(图7B和C)。在CD4+新表位中，只有ADGRF5衍生的肽(以下为ADGRF5-II)刺激CD4+T细胞产生IFN-γ和TNF-α。表明它能够在体内启动T细胞反应(图7D和E)。对比突变和未突变(WT)多肽与MHC-I等位基因的结合能力，CAND1有显著差异（EC50分别为1.5 μM和58.4 μM）, DHX58差异不显著（EC50分别为27.0 μM和29.2 μM）(图7 F)。

(3)CAND1新表位是CD8+细胞毒性T细胞的靶点
 

图8 CAND1特异性的CD8+ T细胞具有细胞毒性，并能优先杀死辐照过的4T1细胞
△点击放大图片

接种了HA515多肽的小鼠作为实验的阳性对照，显示出对载HA515靶细胞的高体内细胞毒活性(图8A)。在接种Neo-vax的小鼠中，体内细胞毒性对装载所有3种多肽的细胞和仅装载CAND1的细胞在脾脏和淋巴结中都是显著的，表明这个新表位是细胞毒性T细胞的主要靶点(图8B和C)。对DHX58新表位没有检测到细胞毒性。同样，在体内或体外对装载ADGRF5-II的靶细胞也没有显著的细胞毒性(图8C和D)。相反，在体外，Neo-vax处理的小鼠淋巴结衍生的T细胞容易杀死带有cand1突变的靶细胞，但没有WT表位。细胞毒性在MHC-I阻断抗体的存在下消失，证实了CD8+ T细胞对MHC-I呈现突变肽的特异性(图8D)。接下来，从Neo-vax或仅佐剂接种的(对照)小鼠中分离出的T细胞分别与未经处理和用高剂量和低剂量CFSE标记的4T1靶细胞孵育(图8E)，与Neo-vax小鼠的淋巴结细胞共培养后，可以观察到辐射4T1细胞与未辐射4T1细胞的选择性杀伤(图8F和G)。这些数据表明，Neo-vax疫苗可产生针对CAND1新抗原的CD8+细胞毒T细胞，可以选择性地杀死辐照过的4T1细胞。

(4)照射后癌细胞上CAND1和ADGRF5-II新抗原表位增加
 

图9 靶向检测和定量照射后肿瘤细胞表面的新表位和控制表位AH1
△点击放大图片

从未经处理和辐照处理的4T1细胞中免疫纯化MHC-I和MHC-II复合物，洗脱MHC结合肽后，样本中掺入重同位素标记标准肽进一步定量目标SRM分析(图9)。控制AH1肽是识别和量化与拷贝数略有增加/单细胞辐照4T1细胞(103.9)比未经处理的细胞(80.4;图9A和表2)。相比之下,CAND1表达非常低拷贝数/单细胞在未经处理的细胞(23.3),但丰富辐照后显著增加(134.5)(图9B和表2)。尽管在未处理的4T1细胞上几乎检测不到MHC-II分子的表达，但通过靶向MS分析，MHC-II结合的ADGRF5-II肽被识别出来，在辐照的4T1细胞中，每个细胞的拷贝数至少增加了3倍(图9C和表2)。

 

表2 未处理和辐照4T1细胞中(neo)抗原表位的定量
△点击放大图片

(5)接种辐射上调的新抗原可改善放疗对肿瘤的控制
 

图10 接种辐射上调的新抗原可与放疗联合增强抗肿瘤免疫应答
△点击放大图片

为了研究确定的新抗原在抗肿瘤免疫应答中的作用，在4T1肿瘤细胞接种之前，小鼠单独接种Neo-vax或佐剂两次，然后每周接种(图10A)。每组半数小鼠接受肿瘤局部放射治疗，连续3天给予8 Gy的剂量。Neo-vax不能保护小鼠免于肿瘤发展，但它显著改善了局部放疗的肿瘤控制(图10B和C)。与对照组相比，仅在Neo-vax和放射治疗的小鼠中自发肺转移显著减少(图10D)。与未处理的肿瘤相比，CD8+ T细胞明显增多，CD4+ CD25+ FOXP3+调节性T细胞(Treg)明显减少(图10E-G)。Neo-vax组CD8+ /Treg比值显著升高，Neo-vax与放疗联合使用后进一步改善(图10H)。Neo-vax治疗小鼠肿瘤中T-bet+ /Treg 细胞比值在与放疗无关的情况下增加(图10I)。总的来说，这些结果表明，新抗原疫苗接种改善了放疗小鼠局部和全身的抗肿瘤免疫反应。
 

图11 放疗增强T细胞对辐射上调的新抗原的反应
△点击放大图片

为了进一步表征新抗原特异性T细胞的反应，我们用带有CAND1新表位的H2-Kd葡聚糖对肿瘤浸润T细胞进行染色。与对照组小鼠相比，放疗联合Neo-vax治疗的小鼠肿瘤中，CAND1特异性CD8+ T细胞显著增加(图11A-C)。在接受Neo-vax或放疗的小鼠肿瘤中，cand1特异性T细胞的频率和数量也有所增加，尽管比两种治疗联合时要低，这表明放疗有助于启动cand1特异性CD8+ T细胞。在肿瘤引流淋巴结中，只有当Neo-vax联合放疗时，才出现CD8+新表位(DHX58和CAND1)体外刺激后产生IFN-γ的情况(图11D和E),进一步支持作用辐射增强T细胞反应针对radiation-upregulated neoantigens。相比之下，CD4+新表位ADGRF5-II刺激后IFN-γ的产生是由Neo-vax驱动的，与放疗无关(图11F)。

(6)放射上调新抗原的治疗性疫苗接种可提高肿瘤控制和生存率
 

图12 新抗原疫苗联合放疗的治疗效果
△点击放大图片

以上实验表明，Neo-vax激活的抗肿瘤T细胞能够抑制照射后4T1肿瘤的生长和肺转移。为了检验治疗性疫苗接种是否有效，小鼠在接种肿瘤后免疫，几天后进行肿瘤局部放疗(图12A)。与单纯放疗相比，放疗加Neo-vax治疗的小鼠肿瘤进展显著延迟；与预防性接种相比，效果有所延迟(图12B和C)。与预防接种的效果进行比较，这表明新抗原特异性T细胞扩增可能发生缓慢，至少需要1次疫苗接种。尽管如此，接种疫苗在生存率方面的改善虽小但意义重大(图12D)。

(7)新抗原特异性CD8+和CD4+ T细胞是新抗原疫苗有效的必要条件
 

图13 CD4+和CD8+新抗原特异性T细胞是疫苗抗肿瘤活性所必需的
△点击放大图片

最近的研究表明，抗肿瘤免疫反应的成功取决于肿瘤新抗原的表达，这些新抗原同时激活CD4+和CD8+T细胞。为了检测MHC-II新表位ADGRF5-II对抗肿瘤免疫反应的贡献，小鼠接种了3种多肽，或仅接种了DHX58和CAND1。在缺乏ADGRF5-II的情况下，接种疫苗改善辐照4T1肿瘤控制的能力丧失(图13A)。为了了解这种活性丧失的机制，在第31天采集肿瘤引流淋巴结，并检测在体内新抗原刺激下IFN-γ的产生。在疫苗中包含MHC-II新抗原，不需要启动CAND1和dhx58特异性CD8+ T细胞(图13B)。ADGRF5- II特异性CD4+ T细胞在肽刺激后产生大量IFN-γ。此外，尽管与新抗原特异性T细胞相比，CD8+表位AH1-A5对IFN-γ的诱导程度较低，但表明疫苗需要激活CD4+ T细胞才能促进抗原扩散(图13B)。这一解释与CT26肿瘤模型中CD4+ T细胞新表位接种联合局部肿瘤放疗效果的数据一致。

为了评价新抗原特异性T细胞的细胞毒活性，我们从接种DHX58和CAND1或Neo-vax的4T1小鼠身上收集脾细胞。用CAND1或ADGRF5-II体外再刺激后，分离CD8+和CD4+ T细胞作为效应细胞，以4T1为靶细胞进行体外杀伤实验。当从接受Neo-vax的小鼠中获得CD8+CD8+ T细胞时，辐照4T1细胞的相对杀伤显著提高，这表明辅助性CD4+ T细胞的存在改善了肿瘤特异性细胞毒性CD8+ T细胞的系统扩增(图13C)。出乎意料的是，CD4+ T细胞对辐照后的4T1细胞也有显著的杀伤作用(图13C)。此外，CD8+ T细胞或CD4+ T细胞的缺失消除了Neo-vax的作用(图8D)，表明这两种T细胞群体都是需要的。

 

图14 CD4+和CD8+新抗原特异性T细胞以MHC受体和死亡受体依赖的方式杀伤肿瘤细胞
△点击放大图片

为了证实新抗原特异性CD4+ T细胞对4T1细胞的杀伤能力，我们从接种了佐剂对照或CAND1和ADGRF5-II新抗原的小鼠身上获得肿瘤引流淋巴结细胞，并按照上述方法进行体外杀伤试验。通过阻断MHC-I和MHC-II，辐照4T1细胞的杀伤降低(图14,A-C)，表明CD4+和CD8+ T细胞的贡献。CD4+T细胞的细胞毒性已被证明依赖于靶细胞的Fas表达。一致地，4T1细胞的Fas表达被辐射显著增强(图14D)，阻断Fas配体(FASL)减少了新抗原免疫小鼠淋巴结T细胞对辐照后的4T1细胞的杀伤(图14C)。辐射也上调了Tnfrsf10b(编码死亡受体DR5)在4T1细胞中的表达，并且在阻断DR5配体TRAIL后，可以看到辐射4T1细胞杀伤的微小但显著减少(图14,C和D)。

结论：这些研究结果表明，CD8+和CD4+新抗原是新表位疫苗最佳抗肿瘤活性所必需的。在放射治疗的背景下，新抗原特异性CD4+ T细胞可能有助于疫苗的治疗效果，不仅通过CD8+T细胞的效应功能，而且通过直接杀死癌细胞，反映了辐射能够上调癌细胞上MHC-II抗原和死亡受体的表达。因此，放射治疗作为一种理想的组合伙伴，可以提高目前临床正在进行的个体化新抗原接种方法的疗效。

部分相关产品（可直接联系优宁维哦~）