cGAS-STING通路又双叒叕上科研热搜啦

cGAS-STING
时间一晃就年底了，有谁能料到，在过去的几个月里，又有不少cGAS-STING通路的重量级文章纷纷见刊，发表在Cell，Science等杂志上。这个频繁上热搜、相对较新发现的cGAS-STING通路到底是什么来头？
cGAS-STING通路是天然免疫系统的一个组成部分，其功能是检测胞浆异常DNA（如dsDNA）的存在，并在反应中触发炎症基因的表达。随着研究的不断深入，cGAS-STING通路的重要作用不断被揭示，也显示出其在疾病治疗特别是肿瘤免疫治疗等临床应用的巨大潜力。
 

cGAS-STING介导的DNA感知通路系统

△点击放大图片

免疫学背景
天然免疫首先可以识别微生物的保守与关键结构组分（细胞壁与核酸等)，并启动识别病原相关分子模式 （PAMPs：Pathogen-associated molecular patterns），比如，细菌的细胞壁结构组分当中的鞭毛，脂多糖LPS、以及细菌特有的核酸结构，病毒特有的核酸结构如dsRNA、ssRNA、dsDNA、衣壳蛋白等都属于常见的PAMP。
同时，天然免疫还识别损伤组织或坏死细胞释放的分子，启动损伤相关分子模式(DAMPs：Damage associated molecular patterns)，如热休克蛋白、ATP、脂类、自身DNA或者RNA、HMGB1、S100家族分子、胞外基质蛋白ECM类分子等都属于常见的DAMP。
PAMP和DAMP都可以被天然免疫系统感知，并引起后续的免疫应答过程。PAMP和DAMP的感知和识别，就涉及到模式识别受体（Pattern recognition receptors, PRR）模式识别受体根据其定位，分为跨膜受体和胞浆感受器两大类。

跨膜受体
在跨膜受体当中，Toll样受体家族分布最为广泛，也是研究最为深入的一类受体。特别是在膜表面感知和识别多种细胞外部的PAMP和DAMP。
后来，又发现了一些别的跨膜受体，如C型凝集素类受体，RAGE受体等。

胞浆感受器
在胞浆感受器当中，包括RIG-I样受体，简称RLR。启动RIG-I Mavs信号转导通路，在病原体感染免疫当中发挥重要作用。以及在炎症小体信号通路当中，感知更大范围的PAMP和DAMP分子的NOD样受体家族。另外，与NOD样受体相关的嘌呤能受体P2X7介导对细胞异常释放的ATP的感知。
当然，今天介绍的cGAS-STING信号通路，也是一类胞浆感受器，主要是感知病原体来源的或者机体自身的异常核酸。所以，这个通路和RIG-I-Mavs信号通路关系密切。
其实，在天然免疫系统当中，能够感知DNA和RNA的受体或感受器不仅仅是cGAS-STING通路相关分子，而之前发现的多种受体或感受器，如TLR、NLR，RLR，都分布发挥着识别不同类型异常核酸的作用，共同构成核酸识别受体系统。
 

天然免疫中感受DNA/RNA的信号通路系统

△点击放大图片

 

天然免疫中感受DNA/RNA的信号通路系统

△点击放大图片

（今天主要介绍一下cGAS-STING信号通路。cGAS-STING信号通路的信号传递主要包括dsDNA的感知、胞内信号转导、免疫应答激活三个方面。

    感知异常DNA阶段，重点介绍cGAS
cGAS是cGAMP合成酶的缩写，存在于胞浆中，通过带正电荷的氨基酸残基与带负电荷的DNA磷酸主链相互作用，与异常出现在胞质的DNA直接结合后，cGAS二聚体化，并经历构象变化，打开催化核苷酸结合口袋，允许GTP和ATP进入，催化ATP和GTP产生2’3’-cGAMP，在GMP的2’OH和AMP的5’磷酸之间含有一个独特的磷酸二酯键，另一个键在AMP的3’OH和GMP的5’磷酸盐之间。
在cGAS发现之后，也发现了一些别的dsDNA感受蛋白，如DDX41，DAI，IFI16等。其中，DDX41除了可以感知dsDNA，还可以感知细菌环二核苷酸CDN，如c-di-GMP和 c-di-AMP。同时，这也为利用CDN进行STING信号通路的诱导激活提供了一个重要思路。

     信号传导阶段，重点介绍STING
干扰素基因刺激蛋白 (STING, TMEM173, MITA) 是一种跨膜接头蛋白，主要在内质网中普遍表达，是异常细胞浆 DNA天然免疫应答的一个关键组分，STING与2’3’-cGAMP和其他环二核苷酸结合后，发生二聚化，并从内质网转位到核周围的一些囊泡中。这个过程与很多自噬体形成蛋白有关，如LC3，ATG9，VPS34等。STING可激活TBK 1和磷酸化下游多种转录因子如IRF，NF-kB，STAT6等。

STING表达
STING广泛表达于多种组织类型，包括免疫细胞和非免疫细胞来源。STING是在小鼠胚胎成纤维细胞中发现的，是免疫细胞和非免疫细胞中I型干扰素反应所必需的。
STING由378个氨基酸构成，其N端区域(1～154位残基)包含四个跨膜结构域。它的C端包括二聚化结构域、环二核苷酸相互作用域以及与TBK 1相互作用和激活的结构域。在2’3’-cGAMP结合后，STING经历了一个重要的构象变化(大约20个Å向内旋转)，并包围cGAMP。
同时，近年来的研究表明，STING还可以通过一些别的方式被激活。例如，一些RNA病毒可以通过Mavs信号通路间接激活STING。还有一些报道发现，带衣壳的流感病毒可以通过释放血凝素偶联多肽直接激活STING，而不造成cGAS的激活。还有一些情况下，病毒感染造成的应激线粒体DNA的释放也会造成STING的激活。

STING调控
泛素化在STING信号通路中起着重要的调控作用。E3泛素连接酶TRIM21通过介导K48位多聚泛素化而调节DDX41的稳定性。E3泛素连接酶TRIM32和TRIM56介导的K63位多聚泛素化与STING的二聚化、激活、转位有关，而另一个E3泛素连接酶AMFR介导的K27位多聚泛素化对TBK1的招募至关重要。
与之相对，ATG9A对于STING的转位起到负调控的作用。
TRIM30和RNF5介导的K48位多聚泛素化造成STING的降解，对STING信号起到负调节的作用。
另外，磷酸化也参与STING信号通路的调节,如人STING(Ser366)的磷酸化影响其对下游IRF3的招募和激活。

免疫应答激活阶段
通常是由多种免疫应答相关转录因子，如IRF-3、NF-kB、STAT6等来介导下游靶基因的表达，在这里就不多赘述啦。
接下来，小优给您带来cGAS-STING信号通路相关产品，请查收~

cGAS-STING信号通路相关产品列表

【1】DNA sensing by the cGAS–STING pathway in health and disease. Nat Rev Genet. 2019 Jul 29. 
doi: 10.1038/s41576-019-0151-1.
【2】Nuclear hnRNPA2B1 initiates and amplifies the innate immune response to DNA viruses. Science. 2019 Aug 16;365(6454).
doi: 10.1126/science.aav0758.
【3】STING polymer structure reveals mechanisms for activation, hyperactivation, and Inhibition. Cell. 2019 Jul 11;178(2):290-301.e10.
doi: 10.1016/j.cell.2019.05.036.
【4】The cytoplasmic DNA sensor cGAS promotes mitotic cell death. Cell. 2019 Jul 11;178(2):302-315.e23. 
doi: 10.1016/j.cell.
【5】The heme-regulated inhibitor is a cytosolic sensor of protein misfolding that controls innate immune signaling. Science. 2019 Jul 5;365(6448).
doi: 10.1126/science.