3.3 自噬中的信号通路

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巨自噬，通常也称作自噬，是一种催化过程，导致细胞浆主要内容物的自噬性溶酶体降解、异常蛋白聚集和细胞器过剩或受损。营养不足的状态通常会激活自噬，但自噬也与许多生理和病理过程有关，比如发育、分化、神经退行性疾病、应激、感染以及癌症。mTOR 激酶是诱导自噬的重要调节分子，激活的 mTOR（Akt 和 MAPK 信号转导）可抑制自噬，而 mTOR（AMPK 和 p53 信号转导）的负性调节则促进自噬。三种相关的丝氨酸/苏氨酸激酶，UNC-51-激酶-1、-2 和 -3 (ULK1、ULK2、UKL3)，与酵母 Atg1 具有同样的作用，可作为 mTOR 复合体的下游。ULK1、ULK2 与一种自噬相关 (Atg) 基因产物 (mAtg13) 的哺乳动物同源体，以及骨架蛋白FIP200 与酵母 Atg17 直接同源）共同形成一个较大的复合体。III 级 PI3K 复合体，包含 hVps34、 Beclin-1（酵母 Atg6的一种哺乳动物同源体）、 p150（酵母 Vps15的一种哺乳动物同源体）以及 Atg14 样蛋白 (Atg14L 或 Barkor) 或抗紫外辐射相关基因(UVRAG),为诱导自噬所必须。 线粒体自噬是一种选择性自噬过程，可特异性地从细胞移除受损或不需要的线粒体部分。PINK 蛋白在健康状态下通过 PARL 的作用持续降解，而在线粒体损伤时，PINK 稳定并招募 E3 连接酶 Parkin ，以启动自噬。

线粒体膜蛋白通过 Parkin 的多聚泛素化作用导致自噬连接蛋白 SQSTM1/p62、NBR1 和 Ambra1 聚集，并通过 LC3-作用区域 (LIR) 结合到 LC3上。另外，BNIP3 和 BNIP3L/NIX 也含有 LIRs，可通过非泛素化机制直接聚集自噬机制因素，从而在某些细胞类型中诱导自噬体的形成。

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mTOR信号通路是调控细胞生长与增殖的一个关键通路, 该通路将营养、能量状态及生长因子信号整合在一起, 并作为主要的调控因子参与细胞自噬过程。mTOR有两种不同的复合体, 即mTORC1和mTORC2。

mTORC1 通过磷酸化使形成的自噬调节复合物 (由 ULK1 和其互作蛋白 Atg13、FIP200、Atg101 等形成) 失活，从而影响自噬小体的生物发生。在营养丰富的条件下，mTORC1 通过介导 ULK1 (Ser637 和 Ser757) 和 Atg13 (Ser258) 特定位点磷酸化，抑制 ULK1 复合物的自噬促进激酶 (Autophagy-promoting kinase) 活性。

在饥饿和细胞应激期间，mTORC1 活性被抑制，于是与 ULK1 分离。因此，ULK1 和 Atg13 的特定位点的磷酸化被解除。同时，ULK1 复合物通过 Thr180 处自磷酸化而变得活跃，并磷酸化 Atg13、FIP200、Atg101 和其他 Atg 蛋白。活跃的 ULK1 复合物随后转移到内质网的隔离膜上，自噬启动。

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苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)是能量代谢变化的感受器, 在能量代谢过程中起重要的调节作用。在营养缺乏的情况下, ATP/AMP的比例下降引起LKB1的激活, 进而激活AMPK。与AKT通路的作用相反, AMPK可以磷酸化激活TSC1/2复合体, 进而抑制mTORC1的活性。 

AMPK还可以通过直接磷酸化Raptor, 使Raptor脱离mTORC1复合体,进而抑制mTORC1的活性。AMPK是自噬的重要正调控因子, 在压力存在的情况下, LKB1-AMPK通路磷酸化细胞周期抑制剂p27kip1来激活自噬反应。细胞内游离Ca²⁺的浓度增加可以通过激活Ca²⁺/CaMKKβ和TAK1通路, 进而激活AMPK, 最终通过抑制mTOR诱导自噬的发生。最新的研究表明, 营养缺乏会促进AMPK与ULK1的PS结构域结合, 使ULK1的Ser/Thr丰富 区多位点磷酸化, 从而激活ULK1, 直接调节细胞自噬。

p53是一种重要的抑癌基因, 对自噬的调控作用是双重的。DNA损伤促进p53表达, p53通过激活MPK通路, 诱导了自噬的发生。

p53入核后会增加DRAM (damage-regulated autophagy modulator)的转录进而促进自噬, 胞浆内p53的减少也提高了自噬的水平。